Патологические изменения мозга обратили вспять у мышей, моделирующих болезнь Альцгеймера

Считается, что патологические изменения при болезни Альцгеймера (БА) нельзя обратить вспять. Терапия, направленная на амилоид бета или клинические симптомы, обладает ограниченной эффективностью. При этом у мозга есть механизмы, защищающие его от БА. Так, у носителей аутосомно-доминантных мутаций, связанных с БА, симптомы часто не проявляются в течение десятилетий. У некоторых пациентов накапливаются амилоидные бляшки, но когнитивные функции не снижаются. Исследователи из США предположили, что дело в поддержании гомеостаза никотинамидадениндинуклеотида (NAD+) в мозге.

Гомеостаз NAD+ играет важную роль в устойчивости клеток к окислительному стрессу, повреждению ДНК, нейровоспалению, нарушению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), подавлению нейрогенеза в гиппокампе, дефициту синаптической пластичности и нейродегенерации. В предыдущих исследованиях сообщалось об истощении NAD+ у животных, моделирующих БА, и частичном ослаблении патологии под действием предшественников NAD+. Однако предшественники NAD+ могут также продуцировать сверхфизиологические уровни NAD+, способствующие развитию рака. Взаимосвязь между гомеостазом NAD+, тяжестью заболевания и терапевтической обратимостью БА ранее не исследовалась. Авторы новой статьи использовали P7C3-A20 — нейропротективное соединение, которое восстанавливает гомеостаз NAD+ без достижения сверхфизиологических уровней NAD+. 

Сначала исследователи проверили, действительно ли гомеостаз NAD+ нарушается при БА. Для этого они использовали мышей 5xFAD. У этой модели накапливается амилоид бета, а тау фосфорилируется в тех же сайтах, что и у человека. Для мышей 5xFAD характерны ухудшение состояния ГЭБ, окислительный стресс, повреждение ДНК, нейровоспаление, нарушение нейрогенеза в гиппокампе, синаптический дефицит, нейродегенерация и снижение когнитивных функций.

До появления симптомов в возрасте двух месяцев у мышей сохранялся нормальный уровень NAD+. Но в шесть месяцев, когда проявляются нарушения когнитивных функций (средняя стадия заболевания), уровень NAD+/NADH снижался на 30%, к 12 месяцам (поздняя стадия) — на 45%.

Исследователи вводили P7C3-A20 внутрибрюшинно каждый день. При введении препарата в возрасте 2–6 месяцев гомеостаз NAD+ не нарушался, в возрасте 6–12 месяцев — восстанавливался. P7C3-A20 предотвращал развитие нарушений памяти (при введении в возрасте 2–6 месяцев) или восстанавливал память у мышей (при введении в возрасте 6–12 месяцев). То же было показано для пространственного обучения (водный лабиринт Морриса), координации и психического состояния. Препарат предотвращал или обращал вспять нарушения синаптической пластичности гиппокампа.

Мыши, получающие P7C3-A20, накапливали не так много амилоида бета, причем препарат не влиял на выработку APP и амилоида бета, но стимулировал его вывод из мозга. На средней стадии заболевания изменений в общем количестве тау-белка или его фосфорилировании не наблюдалось. У мышей на поздней стадии заболевания наблюдалось фосфорилирование тау-белка по Ser202/Thr205, которое предотвращалось P7C3-A20, при этом изменений в общем количестве тау-белка не было, и P7C3-A20 не оказывал влияния на амилоид или тау-белок у мышей дикого типа.

Фосфо-тау Thr217 (p-tau217) — наиболее чувствительный плазменный биомаркер нагрузки амилоида бета в мозге до развития тау-патологии при БА. Уровень p-tau 217 возрастал в плазме на поздней, но не на средней стадии заболевания. Под действием P7C3-A20 уровень p-tau 217 снижался. Также препарат благоприятно действовал на целостность ГЭБ, уровень нейровоспаления и целостность нейронов гиппокампа.

Окислительный стресс в мозге снижался под действием P7C3-A20, а белковый профиль нормализовался. В опытах на клеточной линии HBMVEC вызванный перекисью водорода окислительный стресс нарушал гомеостаз NAD+, но P7C3-A20 восстанавливал гомеостаз и снижал стресс.

В предыдущих исследованиях сообщалось об изменении гомеостаза NAD+ в стареющем мозге человека, но NAD+ в мозге при БА не изучался. В образцах мозга человека с БА авторы обнаружили снижение NAD+/NADH на 30%. Нарушение гомеостаза NAD+ коррелировало с биомаркерами БА у людей.

Авторы изучили экспрессию мРНК ферментов, синтезирующих и потребляющих NAD+, в мозге людей с БА по сравнению с контрольной группой. В мозге пациентов с БА наблюдалось снижение уровня ферментов, синтезирующих НАД+, таких как NADSYN1 и NMNAT2. Среди ферментов, потребляющих NAD+, в мозге пациентов с БА наблюдалась повышенная экспрессия NADK2, PARP4 и SIRT1.

Эффективность P7C3-A20 проверили на другой мышиной модели БА — PS19. У животных PS19 наблюдается избыточная экспрессия мутантного человеческого тау-белка P301S и накопление гиперфосфорилированных нерастворимых тау-клубков, напоминающих нейрофибриллярные клубки человека. Лечение препаратом P7C3-A20 начинали в возрасте 11 месяцев, на терминальной стадии заболевания (эти мыши обычно живут всего 12 месяцев). Улучшение когнитивных функций отмечалось уже через 15 дней.

«Необходимо тщательно спланировать клинические испытания этого нового терапевтического подхода, чтобы определить, подтвердится ли эффективность, наблюдаемая на животных моделях, у пациентов», — пояснил Эндрю Пайпер, старший автор исследования и директор Центра лекарственных препаратов для здоровья мозга Института Харрингтона Медицинского центра университетских больниц Кливленда. «Далее планируются лабораторные исследования для определения наиболее важных аспектов энергетического баланса мозга, выявления и оценки дополнительных подходов к обращению болезни Альцгеймера вспять, а также исследования эффективности этого подхода при других формах хронических возрастных нейродегенеративных заболеваний».

Эндрю Пайпер подчеркнул, что, как показали исследования на животных, доступные в настоящее время без рецепта предшественники NAD+ повышают его клеточный уровень до опасно высоких значений, способствующих развитию рака.

Коммерциализацией этой технологии занимается компания Glengary Brain Health, одним из соучредителей которой является Эндрю Пайпер. Другие авторы являются держателями патентов, относящихся к терапии.

Биомаркер крови p-tau217 позволит оценить эффективность терапии болезни Альцгеймера