Пациент из Осло — еще один излечившийся от ВИЧ после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) сохраняется в анатомических и клеточных резервуарах организма даже на фоне успешной антиретровирусной терапии (АРТ), снижающей вирусную нагрузку в крови. При прекращении АРТ даже после многих лет лечения происходит рецидив, вызванный интегрированными в геном клеток провирусами. Тем не менее описано несколько случаев ремиссии после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), чаще всего от доноров с гомозиготной мутацией CCR5Δ32 (CCR5Δ32/Δ32). Такая мутация обеспечивает устойчивость к ВИЧ-1, который проникает в клетки иммунной системы через корецептор CCR5. Первым был Тимоти Рэй Браун — берлинский пациент, известны также лондонский пациент,  дюссельдорфский пациент, пациент из City of Hope и нью-йоркская пациентка. (Всего на конец 2025 года описано 10 таких случаев, еще несколько десятков человек находятся под наблюдением. Подробнее о пациенте из Дюссельдорфа и других — на PCR.NEWS) Примечательно, однако, что есть ВИЧ-инфицированные пациенты, достигшие ремиссии после трансплантации ГСК дикого типа или гетерозиготных (CCR5Δ32/wt). Возможно, дело не только в присутствии CCR5 на поверхности клетки. С другой стороны, известен и неудачный случай, когда пациент был инфицирован ВИЧ, тропным к другому корецептору, CXCR4, и трансплантация донорских клеток с мутацией не обеспечила продолжительной ремиссии.

Авторы статьи в Nature Microbiology описали новый удачный случай. ВИЧ-инфицированному 63-летнему мужчине (пациенту из Осло) трансплантировали ГСК от его брата с генотипом CCR5Δ32/Δ32.

ВИЧ-инфекция у пациента была диагностирована в 2006 году, когда ему было 44 года. Секвенирование показало, что вирус тропен к CCR5. Пациент получал АРТ с 2010 года, и с этого времени РНК ВИЧ в плазме его крови не обнаруживалась. Однако в ноябре 2017 года он начал жаловаться на усталость, анализы выявили панцитопению (одновременное снижение уровня эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). В январе 2018 года у него диагностировали миелодиспластический синдром с делецией длинного плеча хромосомы 5. Было начато лечение леналидомидом — цитотоксическим и иммуномодулирующим препаратом, усиливающим пролиферацию Т-клеток и активность NK-клеток, и удалось достигнуть ремиссии, но через два года произошел рецидив.

Врачи начали поиск донора ГСК, однако HLA-совместимого донора с гомозиготной мутацией CCR5Δ32/Δ32 найти не удавалось, и в итоге в качестве донора выбрали HLA-идентичного 60-летнего брата пациента. В ноябре 2020 года 58-летний пациент перенес трансплантацию. «В день процедуры неожиданно было подтверждено, что его брат является носителем гомозиготной мутации CCR5Δ32, в то время как у пациента была обнаружена гетерозиготность по мутации CCR5Δ32», — говорится в статье.

На 44-й день у пациента развилась острая реакция «трансплантат против хозяина» с кишечными проявлениями, которая потребовала длительного лечения. Наблюдалась также реактивация цитомегаловируса и присутствие в крови вируса Эпштейна — Барр. Уровни В- и Т-клеток постепенно восстанавливались. Пациент продолжал получать антиретровирусную терапию, однако через два года было принято решение о ее пробном прекращении.

Через четыре года после трансплантации в крови пациента или образцах биопсии кишечника не выявлялась неповрежденная провирусная ДНК ВИЧ. Отсутствовал также репликационно-компетентный вирус и ВИЧ-специфичные Т-клеточные ответы, а гуморальный ответ на ВИЧ (уровень специфичных к нему антител) постепенно снижался.

Анализы образцов периферической крови, кишечника и костного мозга показали, что достигнут полный донорский химеризм (во всех этих тканях присутствуют только гемопоэтические клетки донора). Особенно обнадеживал полный донорский химеризм в кишечнике, который обычно является основным вирусным резервуаром.

Авторы сравнили данные пациента из Осло с другими известными случаями излечения от ВИЧ-инфекции, включая данные из когорты IciStem, крупнейшей базы данных, связывающей случаи аллогенной трансплантации ГСК с параметрами персистенции ВИЧ. У этого пациента, как и у других, не обнаруживались ВИЧ-антигены и сохранялись антитела к ВИЧ, однако их аффинность была низкой по сравнению с другими случаями. Продуцировать антитела могут оставшиеся долгоживущие плазматические клетки пациента либо новые плазматические клетки трансплантата, подвергшиеся воздействию ВИЧ или его белков до установления полного химеризма (исчезновения инфицированных клеток реципиента), отмечают авторы.

В данном случае заражение трансплантата, скорее всего, предотвратила инактивация корецептора CCR5. Еще один важный фактор — реакция «трансплантат против хозяина», которая может способствовать эрадикации вирусных резервуаров.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток не является масштабируемой терапевтической стратегией из-за высокой смертности пациентов (10-20% в течение первого года, если учитывать только смертность, связанную с процедурой, но не с рецидивом). Однако она остается оправданной как мера предотвращения потенциально смертельного рецидива злокачественного новообразования. Случай пациента из Осло вносит ценный вклад в существующую базу знаний о случаях излечения ВИЧ, подчеркивают авторы

Последний дар. Живущие с ВИЧ завещают свои тела для молекулярных исследований