Третий человек назван излечившимся от ВИЧ

В настоящее время есть надежная информация о двух людях, излечившихся по ВИЧ-1 после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток CCR5Δ32/Δ32 («берлинский пациент» Тимоти Рэй Браун, который прожил без вируса 12 лет, но умер в 2020 году от рака, и «лондонский пациент» Адам Кастильехо). Кроме того, год назад было сообщение о женщине из Нью-Йорка — участнице обсервационного исследования IMPAACT P1107, у которой не определялся ВИЧ в течение 14 месяцев после трансплантации стволовых клеток пуповинной крови с генотипом CCR5Δ32/Δ32 (pdf презентации). Летом 2022 года также сообщили о 17 месяцах ремиссии у мужчины 66 лет из медицинского центра City of Hope (Дуарте, Калифорния).

Международная группа исследователей описала случай длительной ремиссии ВИЧ-1 у 53-летнего мужчины, который находился под тщательным наблюдением более девяти лет после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с генотипом CCR5Δ32/Δ32. Пациент из Дюссельдорфа по имени Марк год назад давал интервью нидерландскому новостному агентству; сейчас состояние его здоровье хорошее.

CCR5 — рецептор, с которым взаимодействует ВИЧ, чтобы проникнуть в клетку. Делеция 32 пар оснований в гене этого рецептора делает клетку невосприимчивой к ВИЧ (правда, только к тем вариантам, которые обладают тропизмом к этому рецептору); именно эту мутацию внес Хэ Цзянькуй в геномы девочек.

Как и у предыдущих пациентов, лечение было тяжелым. В январе 2008 года у пациента диагностировали ВИЧ, в октябре 2010 года ему была назначена антиретровирусная терапия, вирусную нагрузку удалось снизить. Однако в январе 2011 года у него был диагностирован острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Пациент перенес химиотерапию, но в сентябре 2012 года произошел рецидив. Для него нашли HLA-совместимых доноров, и в феврале 2013 года команда под руководством вирусолога Бьерна-Эрика Йенсена из Университетской больницы Дюссельдорфа трансплантировала ему CD34+стволовые клетки периферической крови. Однако в июне 2013 года снова произошел рецидив ОМЛ; ремиссия наступила только после восьми циклов терапии 5-азацитидином и инфузий клеток от восьми доноров.

В 2014 году повышенные уровни ферментов печени вызвали подозрение на реакцию «трансплантат против хозяина», но оказалось, что повреждение печени вызвано лекарственной терапией. Также в 2014 году у пациенета реактивировались цитомегаловирус и вирус простого герпеса, в крови наблюдались герпесвирус человека 8 и вирус Эпштейна–Барр, но специфическая антивирусная терапия помогла.

До ноября 2018 года пациент получал антиретровирусную терапию, и провирусная ДНК и РНК ВИЧ оставались неопределяемыми. До и после аналитического прерывания терапии в 2018 году проводились систематические оценки резервуара ВИЧ в периферической крови, лимфоидной ткани и тканях кишечника. В нескольких временных точках удалось выявить следы ДНК и РНК ВИЧ с помощью капельной цифровой ПЦР и гибридизации in situ, однако количество положительных клеток было минимальным. Остаточные сигналы ДНК ВИЧ могут быть связаны как с дефектными вирусными фрагментами, так и с исчезающе малым пулом интактных провирусов. Что важно, ни антиген p24, ни РНК и ДНК вируса не детектировались в мононуклеарных клетках периферической крови. Отрицательные варианты дали также тесты in vivo (на гуманизированных мышах): вирус, способный к репликации, в образцах пациента выявлен не был.

РНК ВИЧ в плазме крови не выявлялась на протяжении двух лет после прекращения АРТ. Расширенное иммунологическое профилирование продемонстрировало стабильное количество CD4+ Т-клеток, отсутствие экспрессии CCR5. В целом иммунный статус был сопоставим с предыдущими сообщениями о людях, живущих с ВИЧ после трансплантации стволовых клеток. Через 39 месяцев после трансплантации ВИЧ-1-специфические CD8+ Т-клетки обнаруживались с трудом, их было меньше, чем обычно у людей, живущих с ВИЧ. Низкий уровень активации иммунитета и ослабевающий гуморальный и клеточный иммунный ответ, специфичный для ВИЧ-1, указывают на то, что вирусный антиген в организме не производится.

Отсутствие рецидива вирусной нагрузки и реакции иммунной системы на антиген ВИЧ через четыре года после прерывания аналитического лечения — убедительное доказательство излечения от ВИЧ. Авторы подчеркивают, что наблюдение таких случаев «дает важную информацию, но носит анекдотический характер и не имеет силы контролируемых проспективных исследований». Однако можно отметить, что как лондонский и берлинский пациенты, так и пациент из Дюссельдорфа достигли длительной ремиссии, и у всех троих преобладали штаммы с тропизмом к CCR5. Уже известно, что трансплантация клеток с CCR5Δ32/Δ32 не может предотвратить рецидив, если у пациента преобладают штаммы, тропные к другому рецептору, CXCR4.

Трансплантация «не является процедурой с низким уровнем риска и легко масштабируемой». Сам пациент признает, что трансплантация костного мозга — «очень трудный путь», и добавляет, что планирует посвятить часть своей жизни поддержке сбора средств на исследования.

Бьерн-Эрик Йенсен сказал, что его команда провела трансплантацию донорских стволовых клеток с мутацией CCR5∆32/∆32 еще нескольким людям, страдающим ВИЧ и раком, но пока рано говорить, свободны ли эти люди от вируса.

Некоторые научные группы проверяют возможность использования стволовых клеток самого пациента, модифицированных с помощью CRISPR, — в случае успеха такой подход устранил бы потребность в донорских клетках.

В Конго найдена большая группа людей, в организмах которых не реплицируется ВИЧ

У элитных контроллеров ВИЧ копии вирусного генома встроены в особые участки генома клетки