Печень мышей без желчных протоков адаптируется к застою желчи

Белок YAP1 — это транскрипционный коактиватор и механосенсор. Он влияет на дифференцировку, пролиферацию и выживаемость клеток печени. В предыдущих исследованиях было показано, что нокаут гена YAP1 в гепатоцитах мышей на поздних стадиях развития печени приводит к малочисленности желчных протоков. Авторы нового исследования, опубликованного в Cell Reports, установили роль белка YAP1 на ранних этапах развития печени.

Ученые показали, что отсутствие YAP1 в эмбриональных клетках печени (гепатобластах) приводит к тому, что желчные протоки не формируются. Однако мыши, нокаутные по YAP1, оказались жизнеспособными и даже доживали до 8 месяцев и более. Они отличались от мышей дикого типа меньшим размером, из-за чего отношение массы печени к массе тела оказывалось увеличенным, и видимой желтухой. Интересно, что, хотя возможность дифференцировки гепатоцитов in vivo в клетки желчных протоков была продемонстрирована в других исследованиях, у мышей без YAP1 в печени никакой регенерации протоков не происходило. Печень нокаутных мышей находилась в состоянии тяжелого холестаза, то есть застоя желчи.

Чтобы понять, каким образом выживают мыши, лишенные желчных протоков, ученые проанализировали паттерны экспрессии генов в их печени. Оказалось, что печень мыши дикого типа и мыши с печенью, лишенной YAP1, отличаются по паттернам экспрессии 2 606 генов. В печени нокаутных мышей активированы гены, связанные с воспалением и фиброзом, что согласуется с гистологическими данными. Кроме того, нокаутные по YAP1 гепатоциты отличаются повышенной экспрессией генов, связанных с пролиферацией. Ученые также отметили существенное снижение уровня экспрессии генов, связанных с окислением жирных кислот, окислительным фосфорилированием, метаболизмом ксенобиотиков, желчных кислот и стеролов, а также генов, отвечающих за классический и альтернативный пути синтеза желчных кислот. Все эти изменения не связаны конкретно с нокаутом YAP1, а обусловлены адаптацией печени к постоянному застою желчи.

Нокаутные мыши также отличались существенно повышенным уровнем желчных кислот в печени и плазме крови. Желчные кислоты присутствовали в основном в конъюгированной форме. В частности, количество таурохолевой и тауробетамурохолевой кислот в плазме у отдельных мышей было выше нормы в тысячу раз. В то же время содержание менее растворимых первичных (неконъюгированных) желчных кислот в печени у нокаутных мышей было ниже нормы. Исследователи заключают, что у нокаутных мышей пул желчных кислот существенно смещен в сторону менее гидрофобных форм. Это снижает их токсичность и позволяет им быстрее выходить в кровь.