Пептиды из яда пауков защищают сердце при ишемии

Недостаток кислорода в клетках сердца стимулирует гликолиз, в результате снижается pH и активируется ионный канал ASIC1a, который играет важную роль в клеточной смерти. Ученые из Австралии показали, что пептиды Hi1a и PcTx1 из яда пауков ингибируют ASIC1a. В опытах на изолированных сердцах мышей и крыс, а также на человеческих кардиомиоцитах продемонстрировали кардиопротективные свойства Hi1a и PcTx1 при ишемии-реперфузии.

Credit:
waldru | 123rf.com

Синдром ишемии-реперфузии — это патологические состояния, возникающие при восстановления кровотока органа или конечности после длительной ишемии или ампутации. Он играет важную роль при сердечно-сосудистых заболеваниях. Один из пяти человек в мире испытает сердечную недостаточность в своей жизни; риск умереть при этом очень велик. Многие сердца, изначально годные для трансплантации, приходится отбраковывать, в первую очередь из-за ишемии.

Если в клетки не поступает кислород, в них активируется гликолиз, в результате чего снижается pH. При ацидозе активируются определенные ионные каналы и рецепторы, в том числе ионный канал ASIC1a. Ранее уже было показано, что он играет ключевую роль в смерти нейронов при ишемии, а его ингибирование обладает нейропротективными свойствами у грызунов. В новом исследовании австралийские ученые показали важную роль ASIC1a при инфаркте миокарда, а также кардиопротективное действие ингибиторов ASIC1a из яда паука Hadronyche infensa и тарантула.

Изолированные сердца мышей дикого типа и с нокаутом ASIC1a подвергли ишемии и реперфузии. Органы одинаково реагировали на ишемию, но при реперфузии сердца мышей с нокаутом сокращались лучше; они также лучше поддерживали гомеостаз при нехватке кислорода.

Далее авторы исследования изучили эффект двух пептидов из яда паука Hadronyche infensa и тарантула, которые выборочно ингибируют ASIC1a, но не другие изоформы ASIC, — Hi1a и PcTx1 соответственно. Оба пептида обладали кардиопротективными свойствами в опытах с изолированными мышиными сердцами после ишемии и реперфузии, а также при условиях, в которых транспортируют органы перед трансплантацией. Эффект Hi1a подтвердили на крысиных сердцах ex vivo.

В следующей серии экспериментов Hi1a вводили мышам внутривенно. После этого в течение 40 минут их сердца подвергали ишемии с последующей реперфузией. Пептид Hi1a значительно снижал фиброз тканей сердца и предотвращал ремоделирование миокарда.

У человека ASIC1a закодирован в локусе ACCN1. Полиморфизмы ACCN1 ассоциированы с ишемическими заболеваниями сердца и мозга. На кардиомиоцитах, полученных из индуцированных плюрипотентных клеток человека, показали кардиопротективные свойства Hi1a и PcTx1 при ацидозе и ишемии-реперфузии. При этом сами пептиды были безопасны для клеток.

Таким образом, ASIC1a — ключевой медиатор клеточной смерти при ишемии сердечной ткани. Его ингибирование может защитить сердца грызунов и человека при ишемии-реперфузии. По мнению авторов, изученный механизм может помочь в разработке лекарств для людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Источник

Meredith A. Redd, et al. // Therapeutic Inhibition of Acid Sensing Ion Channel 1a Recovers Heart Function After Ischemia-Reperfusion Injury // Circulation (2021), published July 15, 2021, DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.054360

Добавить в избранное

Вам будет интересно