Периоперационная иммунотерапия редкого рака плевры прошла фазу 2 КИ

Диффузная мезотелиома плевры (DPM) — редкий вид рака плевры, до сих пор неизлечимымый в большинстве случаев. Развитие иммунотерапии ингибиторами контрольных точек (ИКТ) иммунитета ознаменовало первую за много лет инновацию в терапии DPM, однако ее эффективность как неоадъювантной и адъювантной терапии (до и после оперативного удаления опухоли) все еще остается не до конца понятной — ряд клинических исследований либо был прерван до завершения, либо показал противоречивые результаты. Дополнительные трудности состоят в оценке прогрессии заболевания при помощи стандартных радиографических методов — это связано с особенностями формирования данной опухоли. Авторы статьи в Nature Medicine показали возможность применения терапии ИКТ до и после операции на пациентах с DPM, а также оценили эффективность использования циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) для мониторинга прогрессии заболевания.

В исследовании приняли участие 30 пациентов с операбельной DPM. Из них 16 получали 240 мг ниволумаба — ингибитора PD-1 — раз в две недели в течение трех циклов (группа nivo); 14 получали 3 мг/кг ниволумаба раз в две недели в течение трех циклов и 1 мг/кг ипилимумаба — ингибитора CTLA-4 — только в первом цикле (группа nivo/ipi).

Основной целью исследования была оценка возможности проведения полных трех циклов неоадъювантной терапии с дальнейшей операцией. В группе nivo у трех пациентов опухоль прогрессировала до неоперабельного состояния, несмотря на терапию, еще один был признан неоперабельным в операционной. В группе nivo/ipi такая прогрессия привела к неоперабельности у двух пациентов до назначения операции и у одного — в операционной. Таким образом, 78% и 81% пациентов прошли операцию, что соответствует установленным критериям (feasibility criteria). Профиль побочных эффектов соответствовал ожидаемому для используемых препаратов. Побочные эффекты испытали 87,5% и 78,6% в группах nivo и nivo/ipi, из них тяжелые (третьей степени и выше) возникли у 37,5% и 28,6% соответственно. Дозолимитирующая токсичность наблюдалась у одного пациента в каждой группе и не повлияла на проведение операции.

Данные радиографического анализа были доступны для 15 пациентов в группе nivo, из них у двух наблюдался частичный ответ и у восьми стабильное течение; и для 11 пациентов в группе nivo/ipi, из которых у пяти наблюдалось стабильное течение. Ниволумаб в качестве адъюванта получили восемь и шесть пациентов соответственно. Связанные с ним побочные эффекты наблюдались у 25% и 50% пациентов соответственно, включая один серьезный побочный эффект.

Медиана времени наблюдения составила 43,2 месяца в группе nivo. Выживаемость без прогрессии составила 9,6 месяцев, общая выживаемость — 19,3 месяца. На момент окончания сбора данных один пациент был жив, рецидив заболевания случился у всех пациентов. Для группы nivo/ipi медиана времени наблюдения составила 24,1 месяца, выживаемость без прогрессии — 19,8 месяца; общая выживаемость — 28,6 месяца; восемь пациентов были живы на момент окончания сбора данных, из них у пяти не возникло рецидива. Получение адъювантной терапии ниволумабом было ассоциировано с трендом на повышение выживаемости без прогрессии.

Отбор проб на цоДНК проводили в первый день каждого цикла лечения, перед и после операции. Для каждого пациента составили индивидуальный профиль мутаций с помощью полногеномного секвенирования тканей опухоли, клеток крови и образцов цоДНК. У пациентов, признанных неоперабельными, в ходе неоадъювантной терапии уровни цоДНК оставались стабильными или возрастали. Снижение уровня цоДНК вплоть до полного исчезновения было ассоциировано с лучшим прогнозом. Примечательно, что наблюдалась значительная гетерогенность в уровнях цоДНК для пациентов с одинаковыми радиографическими оценками, что еще раз подчеркивает сложность применения классических методов имаджинга при DPM.

Таким образом, работа показала возможность применения неоадъювантной и адъювантной ИКТ-терапии у пациентов с операбельной DPM, а также потенциал оценки уровня цоДНК для мониторинга прогрессии заболевания.

Реакция иммунной системы на терапию ингибиторами контрольных точек меняется с возрастом, но эффективность лечения не снижается