Реакция иммунной системы на терапию ингибиторами контрольных точек меняется с возрастом, но эффективность лечения не снижается

Хотя большинство случаев рака приходится на пациентов старше 65 лет, влияние возрастных изменений иммунной системы на эффективность терапии ингибиторами контрольных точек (ИКТ) до сих пор изучено недостаточно. Ученые из США совместно с коллегами из Швейцарии проанализировали реакцию иммунной системы на ИКТ у молодых и пожилых онкологических больных. Выяснилось, что при схожих клинических результатах иммунные профили пожилых пациентов существенно отличались: они демонстрировали ослабленные цитокиновые ответы и изменения в наивных T-клетках, сохранявшиеся в ходе лечения.

Чтобы изучить влияние возраста на эффективность ИКТ и особенности ответа на такую терапию, исследователи провели проспективное исследование с участием 104 пациентов, получавших ИКТ для лечения различных типов рака. В группу пожилых вошли 54 пациента в возрасте 65 лет и старше, а в группу «молодых», как ее обозначили авторы, — 50 человек возрастом до 65 лет.

В исследовании сравнивались показатели выживаемости без прогрессии (PFS), общей выживаемости (OS), частоты объективного ответа и частоты иммуноопосредованных побочных эффектов (irAE). Существенных различий в PFS и OS между возрастными группами у пациентов с поздними стадиями рака или с метастазами не наблюдалось. Однако у пожилых пациентов отмечалась тенденция к более высокой частоте объективного ответа и irAE, хотя связь между возрастом и развитием irAE не была статистически значимой.

Для оценки изменений цитокинового профиля после начала ИКТ-терапии авторы измеряли уровни 32 цитокинов в плазме крови, собранной до и во время лечения. У пожилых пациентов во время лечения менее выраженно менялись уровни провоспалительных цитокинов, в том числе IL-10, IL-12(p40), IL-15, IL-18 и CCL2. Это свидетельствует об ослабленном цитокиновом ответе на терапию по сравнению с более молодыми пациентами.

Многофакторный анализ выявил существенные различия в цитокиновом профиле между пациентами, ответившими на лечение, и теми, для кого терапия оказалась неэффективной, в обеих возрастных группах. Эти различия зависели от возраста — например, значительное повышение уровня CCL2 коррелировало с положительным эффектом лечения у пожилых пациентов, тогда как в более молодой группе эта связь была противоположной.

Для изучения циркулирующих иммунных клеток до и после терапии ученые применили метод времяпролетной цитометрии (CyTOF) с использованием панели из 37 антител. Выяснилось, что исходно у пожилых пациентов была снижена доля B-клеток, наивных CD8⁺ и CD4⁺ T-клеток, а также CD3⁺CD4^–CD8^– дважды негативных Т-клеток (DNT). При этом доля NK-клеток была выше, и эти различия сохранялись в процессе лечения. Клеточные профили пациентов, ответивших или не ответивших на терапию, также различались. У пожилых пациентов, ответивших на лечение, изначально было меньше эффекторных цитотоксических Т-хелперных клеток (ThCTL), а в более молодой группе ответ на терапию был ассоциирован с более высоким содержанием NK-клеток до начала лечения.

Сравнение экспрессии функциональных маркеров на наивных CD8⁺ и CD4⁺ T-клетках показало, что у пожилых пациентов они имели черты более зрелого и активированного фенотипа: повышенная экспрессия CD45RO, пониженные уровни CD45RA и CCR7, а также усиленная экспрессия PD-1, PD-L1, TIGIT и транскрипционного фактора T-bet — как до начала терапии, так и в ходе лечения.

Для интеграции данных об уровнях цитокинов и составе иммунных клеток ученые провели анализ главных компонент. Он показал, что на начальном этапе молодые и пожилые пациенты различались по содержанию наивных T-клеток, а во время терапии — по признакам, связанным с клетками памяти, эффекторными и миелоидными клетками. При этом наибольший вклад в возраст-ассоциированные различия внесла именно доля наивных T-клеток.

Эти результаты подчеркивают, что хотя ИКТ-терапия способна приносить клиническую пользу пожилым онкологическим пациентам, лежащие в основе иммунные механизмы могут отличаться от таковых у молодых людей. Пул наивных Т-клеток с возрастом снижается, но оставшиеся наивные Т-клетки обладают более зрелым фенотипом. Повышенная экспрессия контрольных точек иммунитета, таких как PD-1 и TIGIT, на этих клетках может сделать их более чувствительными к ингибированию этих контрольных точек. Для более глубокого понимания того, какие функциональные последствия несет обнаруженная возрастная разница в наивных T-клетках, необходимы дальнейшие экспериментальные исследования.

Кроме того, исследование указывает на необходимость в разработке иммунотерапевтических стратегий, адаптированных к возрасту. Например, комбинации ИКТ с терапиями, направленными на увеличение пула наивных T-клеток или усиление их активации, могут быть особенно полезны для пожилых пациентов. При этом повышенная экспрессия других контрольных точек, таких как TIGIT, у пожилых пациентов позволяет предположить, что нацеленные на них препараты могут принести дополнительную пользу пациенту.

Авторы отмечают, что несмотря на гетерогенность когорты пациентов (разные типы опухолей и схемы лечения), основные возрастные различия в иммунных реакциях оставались постоянными. Однако они также указывают на ограничения исследования, такие как относительно небольшой размер выборки и отсутствие анализа микроокружения опухоли.

Взаимодействие между PD-1 и лигандом как маркер ответа на иммунотерапию при меланоме