Пероральный ингибитор RAS продлил жизнь пациентов с метастатическом раком поджелудочной железы

Калифорнийская компания Revolution Medicines объявила о предварительных положительных результатах фазы 3 клинического исследования орального препарата дараксонрасиба (RMC-6236) у пациентов с агрессивной формой рака поджелудочной железы. Средняя продолжительность жизни пациентов увеличилась на полгода по сравнению со стандартной химиотерапией.

Компания Revolution Medicines занимается исследованиями и разработкой таргетных препаратов для пациентов с RAS зависимым раком. Мутации в семействе генов RAS (KRAS, NRAS и HRAS) встречаются примерно в 20% случаев рака, или у 3,4 миллиона новых пациентов в мире ежегодно. Белки RAS состоят из 189 (HRAS, NRAS и KRAS-4A) либо 188 аминокислот (KRAS-4B); все они имеют высококонсервативный каталитический G-домен и гипервариабельный С-концевой регион, который обеспечивает функциональную специфичность изоформ. Эти белки принадлежат к семейству ГТФаз и действуют как молекулярные переключатели, переходящие из неактивной формы OFF, связанной с ГДФ, в активную форму ON, связанную с ГТФ. Активированные RAS опосредуют передачу сигналов через пути JAK-STAT, PI3K-AKT и иммунорегуляторные пути, регулирующих пролиферацию, дифференцировку и выживание клеток.

На долю KRAS приходится 90% всех мутаций RAS; это наиболее распространенный онкогенный фактор у человека в целом. Частота встречаемости мутаций KRAS при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы, колоректальном раке и немелкоклеточном раке легких достигает 90%, 45% и 34% соответственно. Эти три злокачественных новообразования, в свою очередь, являются причиной более трети смертей от рака в западном мире.

Прорывом в лечении RAS-зависимых раков стало появление ингибиторов RAS, действующих на мутантные формы. Существуют ингибиторы, взаимодействующие с ON или OFF-формами белков, как селективные к определенным изоформам или мутациям, так и пан-RAS-ингибиторы.

Варианты RAS, которые встречаются в опухолях поджелудочной железы, способствуют агрессивности опухоли и отличаются широким разнообразием, что затрудняет таргетное лечение. Дараксонрасиб же — первый препарат в новом классе ингибиторов RAS для борьбы с широким спектром онкогенных драйверных мутаций. Он взаимодействует с белками RAS в ON-состоянии и является мультиселективным, то есть таргетирует различные мутации в KRAS, NRAS и HRAS. Дараксонрасиб образует нековалентные тройные комплексы со связанным с ГТФ RAS и циклофилином А (CyPA) по механизму «молекулярного клея». При этом нарушается взаимодействие RAS с эффекторами.

В исследовании RASolute 302 участвуют пациенты с метастатической протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (PDAC), ранее получавшие лечение, — как группа с широким спектром вариантов RAS, так группа и без выявленных мутаций в этих белках. Первичными конечными точками клинического исследования были выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общая выживаемость (ОВ) у пациентов с опухолями, имеющими мутации RAS G12 (G12D, G12V, G12R). Вторичными конечными точками были ВБП и ОВ у всех пациентов, как с мутациями, так и без.

Пероральный прием дараксонрасиба существенно улучшил ВБП и ОВ по сравнению со стандартными внутривенными препаратами для химиотерапии. Медианная ОВ у пациентов, получавших дараксонраcиб, составила 13,2 месяца против 6,7 месяца для химиотерапии, с отношением рисков 0,40 (p < 0,0001). Дараксонраcиб в целом хорошо переносился и продемонстрировал приемлемый профиль безопасности.

Таким образом, конечные точки по выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости достигнуты. Revolution Medicines направит эти данные регулирующим органам, включая Управление по контролю продуктов и медикаментов США (FDA), а также представит их на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии в 2026 году.

«Ожидаемые результаты этого исследования показывают, что дараксонрасиб представляет собой явный и весьма значимый шаг вперед для пациентов с раком поджелудочной железы, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующего лечения, как правило, химиотерапии», — сказал руководитель RASolute 302 Брайан Волпин, профессор медицины Гарвардской медицинской школы, директор Центра исследований рака поджелудочной железы Хейла в Онкологическом институте Даны – Фарбера.

Полученные результаты прокомментировал Марк Голдсмит, генеральный директор и председатель совета директоров Revolution Medicines: «Мы считаем, что эти результаты убедительно подтверждают наш новаторский подход к лечению распространенных видов рака, зависимых от RAS, путем ингибирования RAS(ON), примером которого сегодня служат четыре препарата, находящихся на стадии клинических исследований и обладающих различными профилями. Этот класс ингибиторов — отражение более чем 15 лет инвестиций в прорывные научные исследования, включая творческую работу компании Warp Drive Bio, приобретенной Revolution Medicines в 2018 году, которая заложила основу для этой технологии».

Мутации в белке RAS способствуют подавлению активности онкосупрессора DLC1