Piezo1 ингибирует иммунные клетки в легких и не дает развиться аллергии

Механочувствительные ионные каналы активируются механическими стимулами, что приводит к деполяризации клеточной мембраны и активации сигнальных путей. В иммунных клетках эти каналы играют важную роль в восприятии микроокружения. Авторы статьи в The Journal of Experimental Medicine показали, что механочувствительные ионные каналы Piezo1 участвуют в регуляции гиперреактивности дыхательных путей, вызванной ILC2 (врожденные лимфоидные клетки группы 2).

ILC2, как свойственно клеткам врожденного иммунитета, реагируют быстрой активацией и экспансией на цитокины-алармины, такие как IL-25 и IL-33. В то же время они, подобно Т-клеткам, высвобождают провоспалительные факторы (IL-5, IL-13), которые привлекают эозинофилы в дыхательные пути и способствуют проявлениям астмы и развитию гиперреактивности.

Каналы Piezo стали широко известны после Нобелевской премии по физиологии или медицине 2021 года. Piezo1 обеспечивает приток Ca²⁺ в клетку и имеет повышенную экспрессию в легочной ткани — не только в клетках эндотелия, эпителия, гладкой мускулатуры, но и в иммунных клетках.

В присутствии аллергенов в легочной ткани активируются ILC2, и при этом в них увеличивается экспрессия Piezo1. Авторы нового исследования показали, что Piezo1, в свою очередь, ограничивает активность ILC2. Таким образом, использование Piezo1 в качестве мишени может помочь в терапии гиперреактивности дыхательных путей, в частности, аллергической астмы.

Для начала авторы изучили уровень экспрессии Piezo1 в ILC2 из легочной ткани мышей. Сравнение контрольных мышей, которым вводили фосфатный буферный раствор, и мышей, которым вводили IL-33, показало, что в контроле всего 0,2% ILC2 экспрессируют Piezo1, тогда как при воздействии IL-33 — 61,2%.

Инактивация Piezo1 в ILC2 усугубляла признаки воспаления в легких у мышей в ответ на IL-33, а на клеточном уровне приводила к повышению экспрессии транскрипционного фактора GATA3 и генов, ассоциированных с окислительным фосфорилированием и циклом Кребса. Это значит, что ILC2, лишенные Piezo1, более метаболически активны.

Так как инактивация Piezo1 повышает активность ILC2, авторы задались вопросом, может ли активация Piezo1 сдерживать функции ILC2. Для проверки этой гипотезы использовали малую молекулу Yoda1 — специфический агонист Piezo1. В ILC2, подвергавшихся воздействию Yoda1, снизилась продукция эффекторных цитокинов, таких как IL-5, IL-6 и IL-13.

Аналогичные эксперименты были проведены на in vivo моделях. Мышам линии BALB/c в течение трех дней вводили IL-33, а затем — Yoda1. Активация Piezo1 с помощью Yoda1 снижала количество ILC2 в легочной ткани по сравнению с контрольными мышами. У мышей, получавших инъекции Yoda1, улучшился показатель эластичности легких по сравнению с контрольными мышами. К тому же у них уменьшилось количество эозинофилов, что свидетельствует о снижении воспаления. Защитный эффект Yoda1 подтвердили и в экспериментах на мышах с реальным аллергеном — плесневым грибком Alternaria alternata.

Исследования на гуманизированных мышах, имеющих популяцию человеческих ILC2, показало схожие результаты — снижение количества ILC2 и эозинофилов в легочной ткани у мышей, получавших Yoda1.

При механическом воздействии канал Piezo1 индуцирует механочувствительные транскрипционные факторы KLF2/4 через сигнальный каскад CaMKII/MEKK3/ERK5. Авторы исследования показали, что индукция KLF2 играет роль и в ограничении активации ILC2.

 The Journal of Experimental Medicine. 2024. DOI: 10.1084/jem.20231835

«Примечательно, что лечение гуманизированных мышей препаратом Yoda1 снижало гиперреактивность дыхательных путей и воспаление легких. Это позволяет предположить, что Yoda1 может быть использован в качестве терапевтического средства для модуляции функции ILC2 и облегчения симптомов, связанных с ILC2-зависимым воспалением дыхательных путей у людей, — говорит руководитель работы Омид Акбари. — Таким образом, необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы определить роль каналов Piezo1 у пациентов с астмой и разработать терапевтические средства на основе Piezo1 для лечения патогенеза аллергической астмы».

Авторы подчеркивают сложную роль Piezo1, которая далеко не ограничивается восприятием механических стимулов. Например, в других работах было показано, что он служит регулятором железа как микроэлемента и способствует гликолизу в макрофагах.

Основной аллерген кошек можно удалить с помощью CRISPR-Cas