Почему меланома опаснее для мужчин, чем для женщин

Активация сигнального пути рецепторов андрогенов снижает эффективность терапии меланомы ингибиторами BRAF/MEK как у мужчин, так и у женщин. Исследования на животных указывают на то, что рецепторы андрогенов могут быть перспективной мишенью для разработки лекарств против этого вида рака.

Credit:
123rf.com

Ингибиторы сигнального пути BRAF/MEK — перспективные средства для терапии меланомы. В мире активно ведутся клинические исследования препаратов, работающих по данному механизму, но ученые из Онкологического центра М.Д. Андерсона в Техасе при анализе данных третьей фазы исследования неоадъювантной терапии ингибиторами BRAF/MEK (51 испытуемый) заметили странную особенность. У женщин уровень ответа на лекарство и показатели выживаемости были выше, чем у мужчин; так, двухлетняя безрецидивная выживаемость среди женщин составила 64%, среди мужчин 32%.

Чтобы проверить, не случайность ли это, ученые проанализировали данные других клинических исследований ингибиторов сигнального пути BRAF/MEK. После исключения других возможных факторов, влияющих на выживаемость (возраст, физическое состояние, индекс массы тела, стадия заболевания и наличие онкогенных мутаций) исследовательская группа подтвердила половой диморфизм и в других исследованиях. Всего в анализ было включено 664 пациента, получавших BRAF- и/или MEK-таргетную терапию меланомы III или IV стадии.

Далее ученые проанализировали экспрессию генов в образцах опухолевых тканей пациентов до и после лечения, и обнаружили, что резистентность к терапии коррелирует с повышением их экспрессии генов, связанных с чувствительностью к андрогенам, прежде всего генов ядерных рецепторов андрогена. Увеличение количества этих рецепторов после лечения было также показано иммуногистохимически. При этом базальный уровень экспрессии рецепторов никак не связан с ожидаемой эффективностью терапии, то есть не может служить прогностическим маркером. Но более высокая чувствительность и высокий базовый уровень андрогенов в крови у мужчин может объяснить феномен полового диморфизма в эффективности лечения меланомы.

Чтобы найти возможные способы увеличения эффективности терапии BRAF/MEK-ингибиторами, ученые провели исследования на доклинических моделях. Сначала они показали, что самки мышей с имплантированными опухолями меланомы лучше, чем самцы, реагируют на терапию ингибиторами BRAF/MEK. Когда всем мышам вводили тестостерон экзогенно, прогрессирование опухоли и резистентность к лечению возникали у обоих полов. Наконец, когда мышам в сочетании с таргетной терапией вводили еще и ингибиторы рецепторов андрогенов, эффективность лечения меланомы повышалась у мышей обоих полов. Выживаемость кастрированных самцов была такой же, как у самок.

«Есть много факторов, которые могут влиять на различия биологическими полами в исходе лечения рака, но дальнейшие исследования будут сфокусированы именно на гормонах, — комментирует последний автор статьи Дженнифер Варго. — Хорошая новость заключается в том, что у нас уже есть способы управлять активностью гормонов, поэтому для разработки новых терапевтических средств и применения в клинике есть все возможности». В Онкологическом центре М.Д. Андерсона и в других научных центрах мира уже изучают, как будет работать блокада рецепторов андрогенов в сочетании с другими методами лечения рака.

Источники

Vellano, C. P., et al. Androgen receptor blockade promotes response to BRAF/MEK-targeted therapy // Nature. 2022. DOI:  10.1038/s41586-022-04833-8

Цитата по пресс-релизу

Добавить в избранное

Вам будет интересно