Почему носители HLA-A*01:01 меньше болели COVID-19 в третью волну

Во время пандемии COVID-19 основное внимание исследователей было направлено на изучение эффективности нейтрализующих антител к S-белку разных вариантов коронавируса. Гораздо меньше внимания уделялось Т-клеточному ответу и презентации вирусных пептидов молекулами главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I). Как было показано in vitro, в первые часы после заражения вариант дельта коронавируса реплицируется в клетке в два раза медленнее, чем альфа-вариант. Это позволяет неструктурному белку коронавируса ORF8 напрямую взаимодействовать с MHC-I и подавлять его созревание. В результате экспорт молекул MHC-I на поверхность инфицированной клетки почти полностью прекращается.

Молекулы MHC-I кодируются генами HLA-A, HLA-B и HLA-C, каждый из которых представлен двумя аллелями, унаследованными от родителей. Существуют тысячи аллелей HLA, которые обуславливают разную способность молекул MHC-I связывать различные антигены. Индивидуальные комбинации аллелей HLA класса I ассоциированы с тяжестью многих инфекционных заболеваний, например, малярии, туберкулеза, ВИЧ и вирусного гепатита. Ранее российские ученые показали важную роль презентации пептида MHC-I в развитии иммунного ответа на вариант коронавируса Wuhan-Hu-1. «Мы продемонстрировали, что носители одного из аллелей, HLA-A*01:01, подвержены более высокому риску тяжелого течения COVID-19. Однако значительная часть пациентов, в том числе носители HLA-A*01:01, болеют легко или даже бессимптомно», — пояснил заведующий лабораторией исследований молекулярных механизмов долголетия НИУ ВШЭ Максим Шкурников.

В новой совместной работе с коллегами из Армении российские ученые проанализировали особенности генотипа HLA-I у пациентов, перенесших COVID-19 в первую и третью волны пандемии. Также они исследовали влияние мутаций вариантов SARS-CoV-2 на иммуногенные эпитопы CD8+ Т-лимфоцитов. Они уделили особое внимание анализу эпитопов, приходящихся на область ORF1ab коронавируса, которая несет неструктурные белки (nsp1-nsp16), необходимые для жизнедеятельности SARS-CoV-2, в частности, для экспрессии и репликации генома. Ген ORF1ab очень консервативен по сравнению с другими участками генома коронавируса.

В исследование были включены три группы людей: 428 доноров костного мозга с известными генотипами HLA, группа из 147 больных первой волны COVID-19, набранная с мая по август 2020 года, и группа из 219 пациентов третьей волны, набранная с июня по июль 2021 года. Генотипы HLA класса I у пациентов ученые определяли с помощью таргетного NGS. Они обнаружили, что статистически значимо отличалась частота только одного аллеля, HLA-A*01:01. Она снизилась с 17,3% в группе первой волны до 9,8% в группе третьей волны. Ученые предположили, что такое снижение может быть связано с особенностями ранее сформированного Т-клеточного иммунитета у пациентов третьей волны.

Для проверки этой гипотезы ученые биоинформатически смоделировали способность молекул MHC-I, кодируемых 12 различными аллелями, связывать и презентовать пептиды из ORF1ab и другие пептиды. Аллель HLA-A*02:01 был наиболее частым в европейской популяции, и для него предсказано 207 сильных взаимодействий с пептидами из ORF1ab и 56 — с другими пептидами. Для аллеля HLA-A*01:01 показано умеренное взаимодействие с 28 пептидами из ORF1ab и восемью другими пептидами.

Далее ученые провели поиск иммуногенных эпитопов SARS-CoV-2 для носителей HLA-A*01:01 и HLA-A*02:01 в базе данных иммунных эпитопов ( IEDB). Полученные результаты согласовывались с предсказаниями, сделанными биоинформатическими методами. Для аллеля HLA-A*01:01 авторы нашли десять таких эпитопов из ORF1ab и только три — из других ORF. Для HLA-A*02:01 количество эпитопов было выше.

Исследователи проверили изменения силы взаимодействия этих эпитопов с HLA-A*01:01 и HLA-A*02:01 в зависимости от мутаций в основных вариантах коронавируса. Ни один из эпитопов для HLA-A*01:01 не был затронут мутациями в вариантах дельта и омикрон. В то же время семь эпитопов для HLA-A*02:01 имели замены. Таким образом, среди иммуногенных для HLA-A*01:01 эпитопов преобладали эпитопы из ORF1ab, мало подверженные мутациям. Ученые экспериментально подтвердили эти результаты, сравнив Т-клеточные ответы у 28 пациентов-носителей HLA-A*01:01 и HLA-A*02:01.

Одним из объяснений результатов работы может быть более высокая доля сформированных CD8+ Т-клеток памяти у носителей HLA-A*01:01. «Причина, по которой мы обнаружили снижение числа носителей этого аллеля среди пациентов третьей волны, может заключаться в том, что большое количество этих пациентов к моменту начала третьей волны уже были инфицированы, у них сформировался сильный Т-клеточный иммунитет, что позволило им избежать госпитализации на этот раз», — объясняет Максим Шкурников.

По мнению авторов, результаты их работы могут помочь создать высокоэффективные вакцины на основе пептидов ORF1ab.

«Кракен» — новый субвариант штамма омикрон SARS-CoV-2