Показана роль цитотоксических CD8+ лимфоцитов в контроле туберкулезной инфекции

Разработка эффективной вакцины против туберкулеза — важная задача для общественного здравоохранения. В 2020 году на макаках была показана повышенная эффективность внутривенного введения противотуберкулезной вакцины БЦЖ. У них она индуцирует сильный CD4+ и CD8+ T-клеточный ответ, а также ответ со стороны клеток врожденного иммунитета, экспрессирующих CD8. То есть вполне вероятно, что CD8+ лимфоциты играют важную роль в защите организма от туберкулеза. Было показано, что снижение числа CD8+ клеток у вакцинированных и невакцинированных макак повышало их восприимчивость к Mycobacterium tuberculosis. Бактерия также индуцировала CD4+ и CD8+ T-клеточный ответ у людей и макак.

Тем не менее, роль CD8+ клеток врожденного и адаптивного иммунитета в раннем контроле туберкулезной инфекции не была установлена. В новой работе исследователи из США решили заполнить этот пробел. Для этого они проводили опыты на макаках-крабоедах, у которых снижали число CD8+ клеток.

CD8 экспрессируется или в виде гомодимера CD8αα, или в виде гетеродимера CD8αβ. CD8αα обычно экспрессируется клетками врожденного иммунитета (γδ T-клетки, естественные киллеры и MAIT), а CD8αβ — адаптивными T-клетками. Обезьянам вводили анти-CD8α или анти-CD8β антитела до и в течение шести недель после заражения туберкулезом. Предполагается, что первые антитела снизят число всех CD8+ клеток, а вторые — только клеток приобретенного иммунитета. Действительно, именно этот эффект был продемонстрирован на макаках (в крови и дыхательных путях).

Через три недели после инфекции у всех животных был одинаковый уровень воспаления легких и число гранулом. Но уже к шестой неделе у макак с недостатком CD8α воспаление легких было более значительным, а число гранулом — более высоким. У них была высокая бактериальная нагрузка. У животных, которым вводили анти-CD8β антитела, все параметры, кроме бактериальной нагрузки, сильно варьировали, но не отличались значительно от контролей. Бактериальная нагрузка была значительно выше. То есть экспрессирующие CD8 клетки играют важную роль в контроле ранней туберкулезной инфекции.

Обезьян заражали бактериями с баркодами (штамм Erdman). С их помощью авторы показали, что у обезьян, которым вводили анти-CD8α антитела, было большее количество уникальных баркодов, чем у контролей. То есть больше бацилл смогли закрепиться в их организме. У обезьян с анти-CD8β антителами их число было промежуточным.

Через шесть недель после инфекции исследователи проанализировали грануломы (188 штук) и содержащиеся в них иммунные клетки. Анти-CD8α антитела снижали число популяций лимфоцитов, число CD4+ и CD8α− γδ T-клеток при этом выросло. Анти-CD8β антитела почти не влияли на популяции иммунных клеток, кроме CD8αβ+ T-клеток. Интересно, что, похоже, отсутствие CD8+ лимфоцитов репрограммирует CD4+ и γδ T-клетки, чтобы они приобрели некоторые цитотоксические свойства. Это подтвердило и секвенирование транскриптомов единичных иммунных клеток в грануломах. Тем не менее, эти «замены» не позволяют клеткам CD4 и γδ выполнять все свойств цитотоксических CD8+ клеток.

Новые цитотоксические популяции появляются благодаря сигналам от других клеток. Вероятнее всего, таким сигналом является интерлейкин 15 (IL15), который экспрессируют макрофаги.

Таким образом, CD8+ лимфоциты играют важную роль в ограничении туберкулезной инфекции у животной модели. Снижение числа CD8+ лимфоцитов заставляет CD4+ и γδ T-клетки принять на себя цитотоксические свойства, но полностью заменить CD8+ лимфоциты они не могут. Экспрессия IL15 перепрограммирует CD4+ и γδ T-клетки. Авторы предполагают, что повысить эффективность противотуберкулезной вакцины можно, активировав цитотоксические свойства этих клеток интерлейкином 15.

Защитные свойства вакцины против туберкулеза возрастают при внутривенном введении