Потеря активности гена ACTN3 давала преимущество людям при миграции в более холодный климат

Белок α-актинина 3 в быстросокращающихся скелетных мышцах не экспрессируется у 1,5 миллиарда человек. Это происходит из-за нонсенс-полиморфизма гена ACTN3 в гомозиготе (R577X). Отсутствие активности ACTN3 не ведет к патологическому фенотипу, но влияет на функционирование мышц. В общем случае дефицит α-актинина 3 негативно влияет на способность заниматься видами спорта, связанными с силой и скоростью.

Было показано, что замена аргинина на стоп-кодон (X-аллель) стала чаще встречаться по мере того, как люди мигрировали из Африки в области с более холодным климатом. Международная группа ученых проверила предположение, что отсутствие экспрессии ACTN3 помогает адаптироваться к холоду. Они проверили, какая группа людей лучше сохраняет свою температуру тела при помещении в холодную среду — с дефицитом α-актинина 3 (XX) или с работающим ACTN3 (RR).

В исследовании приняли участие мужчины-добровольцы 18-40 лет, не занимающиеся спортом. Они погружались в воду с температурой 14°C по шею. Каждые 20 минут они выходили из воды и отдыхали десять минут. Эксперимент продолжался 120 минут (170 минут, если учитывать перерывы), или пока температура тела, измеренная ректальным термометром, не достигала 35,5°C. Также измеряли температуру мышц и кожи.

В группе XX 69% участников сохранили свою внутреннюю температуру выше 35,5°C в течение всего эксперимента. В группе RR это значение составляло 30%. Средняя скорость снижения внутренней и мышечной температуры в группе XX была вдвое меньше, чем в группе RR. При этом потребление энергии значительно не возрастало. Сократительный термогенез происходит за счет повышения мышечного тонуса и за счет дрожи. В группе RR в два раза был повышен термогенез именно за счет дрожи. Результаты не зависели от времени года.

В другой серии экспериментов изучили мышечную ткань мышей дикого типа и с нокаутом ACTN3. У мышей с нокаутом повышается выход ионов кальция из саркоплазматического ретикулума с последующим повторным захватом, генерирующим тепло, с помощью кальциевой АТФазы SERCA. У SERCA имеется две изоформы — SERCA1 в быстро сокращающихся и SERCA2a в медленно сокращающихся скелетных мышцах. В мускулатуре у организма с генотипом RR преобладает SERCA1, а с XX — SERCA2a.

Запасной белок ионов кальция CSQ1 преобладает в быстро сокращающихся волокнах, CSQ2 — в медленно сокращающихся. Экспрессия CSQ2 была в два раза выше у животных с генотипом XX по сравнению с RR. При анализе состава белков тяжелых цепей миозина MyHC было показано, что в мышцах организма с генотипом XX преобладал медленный MyHC I (β-MyHC), а не быстрый MyHC IIx.

Протеомный анализ мышечных клеток показал различия в экспрессии 42 генов между двумя генотипами, включая MYH7, MYBPC1, MYL1, MYLPF, TNNT3 и PDHA1.

Ученые провели эксперимент, в котором мышей дикого типа и с нокаутом ACTN3 держали при температуре 30°C и подвергали пониженной температуре 4°C в течение пяти часов. Измеряли их внутреннюю температуру тела. Результаты этого опыта были подобны тем, что получили на людях. В группе нокаутных мышей 41% смог поддерживать внутреннюю температуру тела выше 35,5°C, у мышей дикого типа — только 16%. Результат не зависел от массы тела мышей и свойств бурой жировой ткани.

Таким образом, организм с генотипом XX лучше защищен от холода.

«Хотя энергетически эффективная выработка тепла людьми с дефицитом α-актинина 3 давала преимущество при миграции в область с холодным климатом, она может стать недостатком в современном обществе, где от холода защищают дома и одежда, а доступ к еде практически не ограничен, в том смысле, что энергетическая эффективность может стать проблемой и привести к ожирению, диабету 2 типа и другим метаболическим нарушениям», — сказал один из авторов исследования Мариус Бразайтис.