Повторный анализ генетических данных позволил поставить диагноз более чем 500 пациентам с редкими заболеваниями

Общепринятого определения «редких заболеваний» на данный момент не существует. Так, в странах ЕС к ним относят патологии с частотой менее 50 случаев на 100 000, в России — менее 10 случаев на 100 000. Вне зависимости от точной границы, редкие заболевания представляют собой большую проблему для здравоохранения — несмотря на небольшую частоту каждого отдельного заболевания, суммарно от них страдает по разным оценкам от 3 до 8% населения. При этом около 70% редких заболеваний имеют генетическую природу. Методы генетической диагностики (хоть и стремительно развивающиеся), все еще остаются недостаточно эффективными — диагнозы удается установить в 20–70% случаях предполагаемых заболеваний. Один из подходов к улучшению диагностики — повторный анализ ранее полученных геномных данных — позволяет использовать более совершенные методы обнаружения и аннотации генетических вариантов, а также обновленные референсные базы для выявления патогенных вариантов, пропущенных при первичном анализе. В журнале Nature Medicine опубликованы результаты проекта Solve-RD (Solve-Rare Diseases), в рамках которого был проведен анализ геномных данных более 6 000 пациентов, что помогло поставить 506 новых диагнозов.

Проект задействовал четыре европейские референсные сети (ERN, European Reference Networks) — основанные в 2017 году международные коллаборации медицинских и исследовательских центров, работающие над аннотацией патогенных вариантов. В анализ вошли данные по неврологическим заболеваниям, интеллектуальным и когнитивным нарушениям, патологиям нервно-мышечной системы и наследственным видам онкологии. Проект также задействовал множество экспертов, организаций по взаимодействию с пациентами, системы обмена данными и прочее.

В рамках Solve-RD были проанализированы геномные данные 6 449 пациентов, страдающих от редких заболеваний, и 3 196 здоровых родственников этих пациентов. Эта информация сопровождалась фенотипическими признаками и историей болезни. Каждый набор данных анализировался двумя экспертами — специалистом по анализу геномных данных и клиническим экспертом. Анализ проводили по базе из 2 512 генов, скомпилированной из баз патогенных вариантов четырех ERN.

Анализ однонуклеотидных вариаций (SNV) и инделов (коротких инсерций и делеций) выявил 461 вероятно патогенный вариант в 419 семьях. При этом 207 из них были идентифицированы как потенциально патогенные впервые. Более широкий анализ генетических вариантов (неканонический сплайсинг, вариации в числе копий генов, микросателлитные повторы и т.д) выявил еще 88 потенциально патогенных вариантов в 87 семьях. Наиболее многочисленными из них были вариации числа копий (44 пациента). Процент пациентов, для которых удалось установить диагноз, составил от 2,8% (наследственная онкология) до 10,6% (неврологические заболевания) и коррелировал с числом описанных патогенных вариантов, предоставленных соответствующей ERN. Авторы отмечают, что в ряде случаев анализ в рамках Solve-RD поставил точку в многолетних «диагностических одиссеях». Так, у одного из пациентов со значительными задержками развития был выявлен de novo вариант в гене MN1, позволив наконец поставить диагноз (синдром CEBALID) спустя 20 лет после рождения пациента.

Многие из коллективов, предоставивших данные для Solve-RD, продолжали их анализ своими силами. Это позволило поставить 249 диагнозов. Также в рамках Solve-RD было выявлено 378 вариантов в ассоциированных с болезнями генах, для которых пока что не была доказана патогенность.

Коллектив Solve-RD отдельно отмечает необходимость систематического подхода к подобным проектам — анализ каждого генома проводился по объединенному набору генов, предоставленных ERN. Такое расширение списка генов за рамки одной базы позволило поставить диагноз еще трем пациентам.

Наконец, среди диагностированных пациентов 73 (14,4%) несли варианты, для которых потенциально возможно терапевтическое вмешательство. Хотя Solve-RD не обладает полной информацией о дальнейших действиях, предпринятых в каждом случае после постановки диагноза, коллективу было сообщено о ряде терапевтических вмешательств. Так, из двух пациентов с врожденным миастеническим синдромом один ответил на терапию.

Таким образом, Solve-RD продемонстрировал необходимость глобального обмена информацией по редким заболеваниям для продвижения диагностических и терапевтических исследований. Методы, примененные в Solve-RD, были адаптированы рядом проектов-партнеров для дальнейшей работы.

Диагностика редких генетических болезней меняет стратегию лечения пациентов