Повышенная активность гена HDAC9 может вызывать кальциноз аорты

Опубликован масштабный полногеномный анализ ассоциаций для отложений солей кальция на стенках аорты. Поиск наиболее увеличивающих риск аллелей указал на важного «подозреваемого» — локус HDAC9. Роль HDAC9 в патогенезе подтвердили экспериментально. Повышение его экспрессии приводило к кальцификации и нарушениям сократимости культивируемых гладкомышечных клеток, а его инактивация уменьшила атеросклеротические проявления у мышей.

Credit:
Crevis | Shutterstock.com

Важнейший признак атеросклеротического поражения сосудов — их кальцификация, которую можно исследовать еще до появления клинических признаков. Авторы статьи, опубликованной на этой неделе в Nature Genetics, так и сделали. На масштабной выборке (более 10 тысяч человек) они проанализировали кальцификацию двух участков аорты, брюшного и грудного. Только для брюшной части аорты полногеномный анализ (GWAS) выявил надежно ассоциированные с кальцификацией участки генома, предположительно связанные с различиями в генетической предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям. «Самым-самым» оказался локус на 7 хромосоме, соответствующий гену HDAC9. Этот ген кодирует одну из многочисленных деацетилаз гистонов, участвующих в регуляции структуры хроматина и экспрессии генов. Он активен в различных клетках и тканях, в том числе в артериях (по данным портала GTEX), и ранее уже «засветился» в публикациях о генетической предрасположенности к инфаркту миокарда и ишемической болезни сердца. Однако новое исследование впервые позволяет говорить о причинно-следственной связи, а не только об ассоциации.

Чтобы убедиться, что на результатах GWAS не сказались какие-либо случайные факторы, в таких исследованиях сейчас сразу же используют репликацию на независимой выборке. Авторы не только подтвердили найденную ассоциацию HDAC9, но и показали, что она остается значимой при исследовании пациентов и здоровых контролей неевропейского происхождения — афро- и латиноамериканцев (трансэтнический анализ).

Аллели, связанные с повышенным риском кальцификации стенки аорты, могут приводить к росту активности HDAC9 и изменениям сплайсинга, в результате чего увеличивается доля его минорных изоформ. Поэтому авторы решили проверить, что получится, если в модельных экспериментах включать и выключать ген. Для этого использовали человеческие гладкомышечные клетки аорты и мышиную модель атеросклероза (у таких мышей выключен ген MGP, кодирующий матричный белок Gla, который связывает ионы кальция). На клетках показали, что обработка ингибиторами деацетилаз гистонов II типа подавляет их способность к кальцификации и этот же эффект можно вызвать, специфически блокируя HDAC9 с помощью малых интерферирующих РНК. Кальцификацию стимулировали добавлением специальной среды и оценивали как по данным микроскопии, так и по росту экспрессии RUNX2 — известного «мастер-регулятора» этого процесса. Значительно усилить кальцификацию и активность RUNX2 удалось с помощью трансформации клеток аденовирусной конструкцией, экспрессирующей HDAC9. Авторы также инактивировали HDAC9, используя мышиную модель атеросклероза. Оказалось, что эффекты, выявленные на клетках, сохраняются и на уровне целого организма: без работающего HDAC9 таким мышам живется немного получше.

Конечно, от экспериментов на клетках и модельных животных далеко до лечения пациентов и даже до надежного предсказания риска сердечно-сосудистых заболеваний. Но важно отметить, что при GWAS основная часть найденных ассоциаций может находиться вдали от генов и непросто даже найти «виновника», не говоря уже о доказательстве механизма его участия в патологии. А полученные результаты делают HDAC9 перспективным объектом для дальнейших исследований и возможной мишенью терапии.

Источник

Rajeev Malhotra, et al. // HDAC9 is implicated in atherosclerotic aortic calcification and affects vascular smooth muscle cell phenotype // Nature Genetics, 2019; DOI: 10.1038/s41588-019-0514-8

Добавить в избранное

Комментарии

Вам будет интересно