Позиотиниб оказался эффективным в модели метастатического HER2-положительного рака молочной железы

HER2-положительный рак молочной железы — это молекулярный подтип РМЖ, который характеризуется высоким уровнем содержания белка, называемого рецептором 2 эпидермального фактора роста человека (human epidermal growth factor receptor 2, HER2). Для терапии данного типа рака разработано множество препаратов, включая моноклональные антитела, конъюгаты, а также низкомолекулярные ингибиторы. Так, например, рак молочной железы реагирует на ингибирующий HER2 препарат нератиниб, но ответы являются короткими и вариабельными.

Чтобы лучше понять причину вариабельности по отношению к нератинибу, команда под руководством исследователей из Медицинского колледжа Бэйлора (США) изучила, зависит ли реакция на терапию от разных мутаций в гене HER2. Кроме того, они исследовали, насколько хорошо альтернативный низкомолекулярный ингибитор, позиотиниб, преодолевает терапевтическую резистентность и метастазирование при HER2-положительном РМЖ.

Авторы исследовали результаты секвенирования двух типов рака молочной железы (дольковом и протоковом; дольковый рак менее изучен), фокусируя внимание на мутациях в гене HER2. Они обнаружили, что наиболее распространенная рецидивирующая мутация HER2^L755S чаще встречается у пациентов с метастатическим дольковым раком молочной железы, чем у пациентов с протоковым. У больных с этой мутацией и дольковым раком была снижена общая выживаемость; в группе протокового рака такой закономерности не обнаружено.

Чтобы более подробно исследовать эффекты этой мутации, авторы провели лабораторные эксперименты с культивируемыми клетками долькового и протокового рака, в которые с помощью ретровирусов доставляли мутантный ген HER2^L755S. Модифицированные клетки обрабатывали препаратами, одобренными для лечения рака, и обнаружили, что HER2^L755S придает клеткам устойчивость к терапии, в том числе к нератинибу и фулвестранту. Из всех протестированных препаратов только позиотиниб, отдельно или в комбинации с фулвестрантом, ингибировал как рост клеток с мутантным геном, так и рост опухолей у мышей, которым вводили раковые клетки в жировую ткань или протоки молочной железы. Позиотиниб разрешен для лечения других типов рака. Недавно он  получил одобрение в США для терапии раков легкого с мутацией в экзоне 20 гена HER2.

Позиотиниб также уменьшал метастазирование в легкие и яичники животных, тогда как нератиниб не смог снизить нагрузку метастазирования. Аналогичные терапевтические эффекты позиотиниба наблюдались и в ксенотрансплантате, полученном от пациентки, с другой мутацией — дупликацией HER2^G778_P780dup.

По результатам структурного моделирования авторы предполагают, что позиотиниб связывается с активным сайтом мутантного белка HER2, несмотря на замену L755S. Как показало РНК-секвенирование клеток с мутантным геном и клеток дикого типа, этот препарат успешно ингибирует активацию mTOR.

«Позиотиниб предлагает возможность более эффективного лечения метастатического рака молочной железы с мутацией HER2. Мы активно работаем над организацией фазы 2 клинических испытаний, чтобы определить ценность этого препарата для лечения пациентов в тяжелом состоянии», — сказала один из авторов исследования доктор Бора Лим.