Предотвратить развитие нейровоспаления у старых мышей после операции могут сенолитики

Аномальные неврологические проявления, такие как бред, встречаются у пожилых людей при инфекциях и после операций. В их основе лежит нейровоспаление, но не до конца понятно, почему именно пожилые люди более чувствительны к этой патологии. Признаки старения, обуславливающие восприимчивость к острым и хроническим заболеваниям, включают в себя геномную нестабильность, укорочение теломер, эпигенетические изменения, митохондриальную дисфункцию, истощение стволовых/прогениторных клеток и клеточное старение. Клеточное старение не допускает аномальной клеточной пролиферации, но большое число сенесцентных клеток накапливается в ответ на стресс. Они выделяют провоспалительные и токсичные вещества (секреторный фенотип, связанным со старением, или SASP), такие как провоспалительные цитокины, хемокины, фрагменты внеклеточного матрикса и ферменты деградации. При этом стареющие клетки резистентны к апоптозу из-за особых сигнальных путей (SCAP). Препараты, таргетирующие SCAP, способны уничтожать сенесцентные клетки. Среди таких сенолитиков особо эффективна комбинация дазатиниба и кверцетина (D/Q), демонстрирующая синергетический эффект. Исследователи из США оценили влияние клеточного старения и сенолитиков D/Q на нейровоспаление, связанное с оперативным вмешательством, у мышей.

Мышам в возрасте 22 месяцев проводили операцию на конечности с переломом, а через 24 часа анализировали ткани их гиппокампа. Уровни маркеров клеточного старения у мышей возрастали по сравнению с контрольными животными, которым не делали операцию. У трехмесячных мышей такой разницы не было. Четыре цикла сенолитиков D/Q значительно снижали число сенесцентных клеток в гиппокампе.

Исследователи измерили уровни маркеров старения в различных типах клеток гиппокампа — нейронах, микроглии и астроцитах — и показали, что все они приобретают сенесцентный фенотип после операции, на всех них действуют D/Q. Два цикла терапии вместо четырех также были эффективны, но один цикл — уже нет.

Периферическую кровь проанализировали через 6 и 24 часа после операции. Через 6 часов после операции у старых мышей были значительно выше уровни факторов SASP (L-17a, IL-1β, IL-6, TNF-α, MCP-1, IP-10 и MIP-1α). Но спустя 24 часа после операции многие факторы нормализовались. Под действием D/Q снизились уровни IL-27, IL-33, IL-1β, IL-6, SDF-1, MCP-1, IP-10 и MIP-1α.

Далее авторы проверили на культуре клеток, могут ли факторы SASP из периферической крови индуцировать сенесценцию клеток мозга. В культуре находились нейроны и астроциты, полученные из индуцированных плюрипотентных клеток человека, и микроглия HMC3. Моноциты THP-1 культивировали с блеомицином, который индуцирует сенесценцию. После этого часть клеток в течение 12 дней культивировали с D/Q, часть — без. Среду с факторами SASP собрали и культивировали в ней нейроны, астроциты и микроглию. Уровни факторов сенесценции были выше в клетках, которые побывали в среде без действия D/Q.

После операции у старых мышей развивалось нейровоспаление, что было видно по реакции глиальных клеток в гиппокампе. Активность микроглии и астроцитов шла на спад под действием D/Q. Также в гиппокампе под действием сенолитиков снижались уровни провоспалительных молекул — IL-1β, IL-6 и TNF-α. Пол животного не влиял на выявленные закономерности.

Таким образом, авторы продемонстрировали связь между сенесценцией и нейровоспалением, ассоциированным с хирургическим вмешательством. Факторы SASP в крови могут способствовать накоплению сенесцентных клеток в гиппокампе. Снижать нейровоспалиние способны сенолитики.

Сенолитики могут быть полезнее для пациентов с легкими когнитивными нарушениями, чем с тяжелыми