Сенолитики могут быть полезнее для пациентов с легкими когнитивными нарушениями, чем с тяжелыми

По мере старения в организме накапливаются сенесцентные (стареющие) клетки, не способные к делению из-за остановки клеточного цикла. Они выделяют провоспалительные и токсичные вещества (секреторный фенотип, связанным со старением, или SASP), что, согласно недавним исследованиям, способствует ухудшению когнитивных функций и подвижности. Сенолитические препараты, такие как дазатиниб и кверцетин, вызывают гибель сенесцентных клеток. Их комбинация повысила выносливость и подвижность скорость и улучшила состояние нервной ткани мышей.

На сегодня завершено четыре клинических исследования, в которых дазатиниб и кверцетин назначали людям с идиопатическим легочным фиброзом, диабетической болезнью почек, остеопорозом и болезнью Альцгеймера; в последних двух случаях показана безопасность, но не эффективность, в первых двух отмечены некоторые положительные эффекты. Однако влияние сенолитиков на возрастные двигательные и когнитивные нарушения, не связанные с заболеваниями, оставалось неизвестным.

Ученые из Института исследования старения Хинды и Артура Маркус, аффилиированном с Гарвардской медицинской школой, оценили эффект дазатиниба и кверцетина среди людей с когнитивными и двигательными нарушениями, иными словами, в группе риска деменции и утраты работоспособности.

Кверцетин относится к группе растительных флавоноидов и не является лекарственным средством, в отличие от дазатиниба – противоопухолевого препарата для лечения рака крови. Поскольку предстоял прием химиотерапевтического средства, требования к здоровью участников были строгими, включая отсутствие противопоказаний к получению препарата и серьезных сердечно-сосудистых, дыхательных, нейродегенеративных и других болезней.

В рамках STAMINA (Senolytics To Alleviate Mobility Issues and Neurological Impairments in Ageing) двенадцать человек прошли лечение сенолитиками. Их средний возраст составил 77(±8) лет, скорость походки не превышала 1 м/с, уровень когнитивных функций соответствовал 10-20 баллам по Монреальской когнитивной шкале (Montreal Cognitive Assessment, МоСА). Участники принимали 100 мг дазатиниба и 1250 мг кверцетина перорально два дня подряд каждые две недели на протяжении 12 недель.

Когнитивные и двигательные тесты проводилиы на 2-й, 8-й и 14-й неделях исследования. Образцы крови для измерения уровня маркеров клеточного старения собирали дважды, в начале исследования и через две недели после его завершения. Экспрессия маркеров сенесценции ARF, p16, p21, p16^INK4a была определена в выделенных из крови CD3+ Т-лимфоцитах при помощи ПЦР с обратной транскрипцией. Для регистрации побочных эффектов и нежелательных явлений использовали как данные анализа крови, так и анкетирование добровольцев.

Прием дазатиниба и кверцетина незначительно улучшил когнитивные показатели пожилых людей в тесте на прокладывание пути (Trail Making Test, ТМТ) и по Монреальской когнитивной шкале. В ТМТ определяют состояние исполнительных функций, в частности, управления вниманием, по времени, затраченному на соединение линиями кружков с цифрами либо цифрами и буквами в определенном порядке. К концу сенолитической терапии участники в среднем быстрее справлялись с этими задачами, в частности, время на построение рядов из цифр и букв сократилось на 25 секунд, что считается клинически значимым. Тем не менее эти результаты не были статистически достоверными. Средние баллы МоСА, которые выставляются за задания на внимание, память, речь, абстрактное мышление, ориентацию во времени и пространстве, выросли с 23 до 25 к середине курса препаратов и снизились до 24 на 14-й неделе, через две недели после завершения приема сенолитиков. Этот эффект препаратов был статистически значимым (р=0,04, 95% ДИ: 0.1; 4.0) только в подгруппе участников (8 человек), чьи когнитивные нарушения перед началом исследования были легкими (mild cognitive impairment, MCI; 18-25 баллов по МоСА).

Физические показатели, в частности, сила кисти, скорость ходьбы, риск падений добровольцев, за время приема дазатиниба и кверцетина изменились минимально. Незначительное улучшение было зафиксировано в выполнении задания, в котором проверяют влияние когнитивной задачи, например, вычитания в уме, на движение и баланс. Самые заметные изменения к лучшему при выполнении таких заданий наблюдались в подгруппе из пяти человек с наибольшим количеством сенесцентных CD3+Т-клеток в образцах периферической крови.

Исследователи не обнаружили статистически значимых различий в уровне биомаркеров клеточного старения между получившими лечение участниками и контрольной группой — десятью пожилыми людьми, не включенными в исследование из-за заболеваний, противопоказаний для приема сенолитиков или иных причин. В частности, снижение медиаторов воспаления IL-6 и TNF-α, продуцируемых сенесцентными клетками (на 15,5% и 3%, соответственно), не было достоверно связано с приемом препаратов. Однако значимой оказалась обратная ассоциация уровней TNF-α (r = −0.65, p = 0.02, 95% ДИ: −0.88; −0.09) и биомаркера PDL-2 (r = −0.78, p < 0.01, 95% CI: −0.93; −0.34) со значениями МоСА: чем выше балл МоСА, то есть лучше когнитивные показатели, тем ниже содержание TNF-α и PD-L2. По мнению авторов работы, эта взаимосвязь подтверждает потенциальную способность дазатиниба и кверцетина улучшать когнитивные и физические функции путем уничтожения сенесцентных клеток.

В то же время лечение не вызвало тяжелых побочных эффектов. Согласно результатам анкетирования, наиболее распространенными оказались жалобы на травмы или боль, усталость, нарушение сна или головокружение, диарею или неоформленный стул. Часто в крови участников было снижено число лейкоцитов, но снижение, по оценке исследователей, было незначительным и не представляло опасности для здоровья.

Таким образом, статистически значимый положительный эффект сенолитиков был выявлен только среди пожилых участников с легкими когнитивными нарушениями. Следовательно, применение сенолитиков может оказаться перспективным для этой категории пациентов.

Авторы охарактеризовали результаты как «предварительные» и призвали к их осторожной интерпретации из-за ограничений в дизайне работы, таких как небольшая выборка участников, отсутствие полноценного плацебо-контроля, короткий курс сенолитиков. Полученные наблюдения требуют проверки в более масштабных исследованиях.

Новый сенолитик активирует выведение сенесцентных клеток иммунной системой