При аминокислотном голодании в ядрах клеток образуются скопления протеасом

При дефиците аминокислот в ядрах клеток млекопитающих за счет разделения фаз на границе жидкость-жидкость формируются протеасомные агрегаты. Это приводит к снижению выживаемости клеток и увеличивает вероятность p53-зависимого апоптоза.

Модель 26S протеасомного комплекса.

Credit: walter6730 | 123rf.com

Механизмы, регулирующие поведение протеасом в клетках животных при нехватке питательных веществ, до конца не изучены. Ранее было показано, что при голодании протеасомы в цитоплазме частично разрушаются по пути аутофагии. Авторы новой работы, опубликованной в Nature Communications, установили, что нехватка аминокислот способствует формированию скоплений протеасом в ядрах клетках млекопитающих. Эти скопления образуются по механизму разделения фаз на границе жидкость-жидкость (liquid-liquid phase separation, LLPS). Ученые назвали их SIPAN (Starvation-Induced Proteasome Assemblies in the Nucleus). Образование SIPAN в конечном счете приводит к апоптозу.

Ученые работали с клетками линии IMR90 (первичные фибробласты зародышевого легкого человека) в качестве нормальных диплоидных клеток, а также с клетками карциномы толстой кишки HCT116. Они показали, что при нехватке питательных веществ в клетках обоих типов компоненты протеасомного комплекса, как регуляторные, так и каталитические, локализуются в ядре. Дальнейший анализ показал, что при голодании в ядрах клеток млекопитающих образуются скопления из полностью собранных 26S протеасомных комплексов — SIPAN. Более того, формирование SIPAN является одним из главных ответов клеток млекопитающих на нехватку питательных веществ, в особенности аминокислот.

Аналогичные эксперименты на различных линиях раковых и нормальных клеток животных подтвердили, что голодание приводит к образованию SIPAN в ядрах. SIPAN — динамичные структуры: они могут сливаться друг с другом или подвергаться разборке. Для разборки SIPAN достаточно поместить клетки в свежую среду, богатую аминокислотами. Затем ученые показали, что SIPAN формируются по механизму LLPS. В частности, они исчезают при обработке клеток 1,6-гександиолом — агентом, который препятствует LLPS и разрушает слабые гидрофобные взаимодействия. Кроме того, динамика SIPAN в значительной мере определяется циклами убиквитилирования и деубиквитилирования, и для образования SIPAN необходим убиквитинсвязывающий белок RAD23B. Именно связанный с протеасомами RAD23B запускает LLPS при формировании SIPAN. За накоплением SIPAN следует p53-зависимый апоптоз голодающих клеток, опосредованный RAD23B и другим белком-регулятором протеасом, PSME3.

Авторы работы отметили, что в некоторых линиях раковых клеток формирование SIPAN затруднено, а превращение нормальной клетки в злокачественную сопровождается утратой способности к формированию SIPAN и уходу в апоптоз при нехватке питательных веществ. По их мнению, запуск SIPAN может остановить рост опухоли за счет гибели голодающих злокачественных клеток.

Источник

Uriarte, M., Sen Nkwe, N., Tremblay, R., et al. Starvation-induced proteasome assemblies in the nucleus link amino acid supply to apoptosis. // Nature Communications, 12, 6984, 2021, DOI: 10.1038/s41467-021-27306-4

Добавить в избранное

Вам будет интересно