При бактериальном менингите подавлен иммунный ответ из-за активации нервов

Менингит возникает, когда бактерии проникают в мозговые оболочки и вызывают воспалительную реакцию. Это опасное заболевание с высокой вероятностью летального исхода; выжившие часто испытывают тяжелые и длительные неврологические осложнения. Авторы статьи в Nature обнаружили взаимодействиt между сенсорными нейронами и иммунными клетками мозговых оболочек, которое способствует бактериальной инвазии и развитию менингита у мышей.

Твердая, паутинная и мягкая мозговые оболочки окружают головной и спинной мозг и защищают их от инфекций. Твердая мозговая оболочка находится прямо под костью черепа, под ней расположены паутинная и мягкая мозговые оболочки, которые вместе называются лептоменинксом. Клетки кровеносных сосудов в лептоменинксе и головном мозге связаны так называемыми плотными соединениями и создают барьер, который ограничивает проникновение микробов из кровотока. Cосуды в твердой мозговой оболочке лишены плотных соединений; в этом отношении она напоминает ткани, находящиеся за пределами головного мозга. Еще одна линия защиты от инфекции — клеточный иммунитет.

Мозговые оболочки иннервированы периферическими сенсорными нейронами — ноцицепторами, которые вызывают ощущение боли в ответ на раздражители. Они могут реагировать на вещества, выделяемые бактериями и клетками иммунной системы. Различные типы нервных волокон называют адренергическими, холинергическими и пептидергическими, в зависимости от типа молекулы, которую они выделяют. Активированные пептидергические нервные волокна могут высвобождать нейропептид CGRP, вызывающий головные боли и мигрени. Общеизвестно, что сильная головная боль — один из первых симптомов менингита.

Предыдущие исследования показали, что ноцицепторы взаимодействуют с иммунными клетками в коже и кишечнике и регулируют иммунный ответ на инфекцию. Те же авторы, которые выполнили новое исследование, ранее обнаружили, что пиогенный стрептококк секретирует стрептолизин S, который напрямую активирует ноцицепторы и вызывает высвобождение CGRP, что ингибирует рекрутирование нейтрофилов и фагоцитоз бактерий. (Эта работа проводилась на модели некротизирующего фасциита.)

В новом исследовании мышам вводили внутривенно бактерии Streptococcus pneumoniae и Streptococcus agalactiae, которые обычно вызывают менингит у людей. Бактерии сначала инфицировали твердую мозговую оболочку, а затем переместились в нижележащие оболочки и головной мозг. В твердой оболочке бактериальные клетки были обнаружены рядом с ноцицепторами, а исследования in vitro подтвердили, что токсины, выделяемые бактериями, активируют нервные волокна и способствуют высвобождению CGRP.

Чтобы оценить роль ноцицепторов при менингите, авторы создали мышей с удаленными ноцицепторами в ЦНС, и у них уменьшилась инвазия бактерий в мозг. Аналогичный эффект дало воздействие резинифератоксином, который вызывает деполяризацию и отмирание ноцицепторов: уровень бактерий в мозговых оболочках и головном мозге снижался. При этом в твердой мозговой оболочке увеличивалось количество макрофагов и нейтрофилов.

Авторы оценили роль сигнального пути CGRP в менингеальном ответе на инфекцию. CGRP взаимодействует с рецептором RAMP1 на клетках иммунной системы, а фармакологическая блокада или делеция гена этого рецептора снижает количество бактерий в мозговых оболочках и усиливает иммунный ответ. Введение ингибитора RAMP1 мышам через шесть часов после заражения S. pneumoniae замедлило появление симптомов, хотя и не предотвратило гибель животных.

Затем ученые исследовали, как сигналы CGRP влияют на иммунные клетки мозговых оболочек. Секвенирование РНК единичных клеток в мозговых оболочках неинфицированных мышей показало, что ген RAMP1 активно экспрессируется моноцитами, макрофагами и нейтрофилами, которые также экспрессируют фермент лизоцим М (LyzM). Авторы создали мышей, у которых ген RAMP1 был удален из LyzM-экспрессирующих иммунных клеток. По сравнению с немодифицированными контрольными животными у таких мышей были снижены уровни бактерий в мозговых оболочках и головном мозге. Можно предположить, что именно передача сигналов RAMP1 в LyzM-экспрессирующие иммунные клетки отвечает за подавление антибактериальных иммунных ответов.

Также авторы обнаружили, что клетки S. pneumoniae были ассоциированы с менингеальными макрофагами в течение суток после заражения и что эти макрофаги повышали продукцию хемокинов. Вероятно, высвобождение хемокинов рекрутирует иммунные клетки с периферии в ЦНС, и эта функция резидентных макрофагов также подавляется сигнальной осью CGRP-RAMP1.

Итак, механизм выглядит следующим образом: бактериальная инвазия в твердую мозговую оболочку заставляет ноцицепторы высвобождать CGRP, который подавляют экспрессию хемокинов в менингеальных макрофагах. Это ослабляет рекрутирование моноцитов и нейтрофилов и усиливает бактериальную инвазию. Высвобождение менингеального CGRP вызывает головную боль. Кроме того, он, по-видимому, подавляет собственную активность резидентных макрофагов.

Антагонисты RAMP1 и антитела против CGRP в настоящее время используются для профилактики и лечения мигрени, отмечают авторы. Может ли блокада передачи сигналов RAMP1 в макрофагах оказать терапевтический эффект при бактериальном менингите? Не исключено, однако необходимо помнить, что механизмы подавления иммунного ответа обычно защищают от чрезмерной активности иммунной системы, и отключение их может быть опасно: рекрутированные моноциты и нейтрофилы способны вызывать обширное повреждение кровеносных сосудов и отек головного мозга, особенно после инфекции.

В чем причина высокой летальности менингококковой инфекции у взрослых

Бактериальный менингит у новорожденных победят антитела против полисахарида