При болезни Паркинсона изменяется активность генов в Т-клетках памяти

Болезнь Паркинсона — нейродегенеративное заболевание, приводящее к гибели дофаминергических нейронов черной субстанции головного мозга, двигательным и когнитивным нарушениям. Этиология этого заболевания до сих пор не до конца изучена, однако недавно было показано, что в его развития играют роль аутоиммунные реакции, воспалительные процессы. Ученые из США сравнили транскриптомные профили Т-лимфоцитов у больных и здоровых людей, чтобы выяснить, как у больных меняется активность генов в этих клетках.

Ранее в других исследованиях уже получали транскрипционные сигнатуры пациентов с болезнью Паркинсона, но главным образом для клеток нервной ткани, таких как астроциты и нейроны. Молекулярно-генетические изменения иммунной системы, связанные с болезнью Паркинсона, еще не были охарактеризованы.

Ученые провели РНК-секвенирование мононуклеарных клеток периферической крови, полученных от людей с диагностированной двигательной болезнью Паркинсона, в том числе субпопуляции Т-клеток памяти (CD4 и CD8). Их транскрипционные профили сравнили с профилями периферических Т-клеток памяти, полученных от сопоставимых по возрасту здоровых людей.

Один из главных маркеров болезни Паркинсона — избыточное накопление в нейронах белка альфа-синуклеина (в норме он регулирует экзоцитоз синаптических пузырьков). Поэтому для более детального анализа пациентов с болезнью Паркинсона разделили на две когорты в зависимости от того, чувствительны ли их Т-клетки к этому белку. Пациенты первой когорты демонстрировали специфический ответ Т-клеток памяти на альфа-синуклеин, во второй когорте специфического Т-клеточного ответа на этот белок не было. Авторы предположили, что в первой группе наблюдается воспалительная фаза заболевания, а во второй — отсутствие активного воспаления, возможно, ассоциированное с более поздней стадией болезни. Это дополнительное разделение позволило выявить дифференциально экспрессируемые гены, которые иначе бы не попали в поле зрения ученых.

У пациентов первой когорты изменения транскрипционных сигнатур Т-клеток памяти затронули гены, вовлеченные в регуляцию окислительного стресса, фосфорилирования, аутофагии митохондрий, метаболизма холестерина и различных каскадов воспаления. Нарушение регуляции этих молекулярных путей способствует прогрессированию заболевания. Среди генов были и такие, которые ранее не были ассоциированы с болезнью Паркинсона.

Кроме того, у первой когорты по сравнению со второй и со здоровыми людьми в клетках периферической крови снизилась экспрессия хемокиновых рецепторов CX3CR1, CCR5 и CCR1. Сниженное количество Т-клеток, экспрессирующих CX3CR1 и CCR5 может отражать особенности активной фазы заболевания, в которой Т-клетки накапливаются в паренхиме головного мозга, и это приводит к воспалению.

У пациентов из первой когорты также изменилась экспрессия генов, которые кодируют вовлеченные в патогенез болезни Паркинсона белки LRRK2, LAMP3 и AQP9. Нейроны многих людей с болезнью Паркинсона экспрессируют LRRK2, но теперь впервые показано, что этот ген экспрессируется и в Т-клетках.

Это исследование идентифицирует новые гены, важные для терапии и диагностики болезни Паркинсона. Возможно, обнаружение изменений в экспрессионном профиле иммунных клеток позволит выявить заболевание на ранней стадии. «Идентификация этих генов позволит увидеть, у каких пациентов Т-клетки реагируют на альфа-синуклеин, а у каких нет», — говорит один из руководителей работы Сесилия Линдестам Арлехамн (Институт иммунологии в Ла Хойя, США). В то же время раннее терапевтическое воздействие — активация или ингибирование таргетных генов — поможет задержать или остановить прогрессирование болезни.