При тяжелой форме COVID-19 доля специфичных T-клеток выше, но сами они истощены

Степень тяжести COVID-19 может зависеть от индивидуальных особенностей адаптивного T-клеточного ответа на SARS-CoV-2. Группа ученых из Германии проанализировала иммунный ответ у 50 пациентов с COVID-19, спланировав исследование так, чтобы время, прошедшее с начала проявления симптомов, было примерно одинаковым для каждого пациента.

Ранее эта же команда исследователей показала, что при персистентной инфекции с выраженными симптомами функциональность патоген-специфичных T-клеток ослабевает. В новой работе ученые проверили связь между количеством и свойствами патоген-специфичных T-клеток при COVID-19 с тяжестью заболевания и выработкой антител к SARS-CoV-2.

В исследованной когорте 14 участников находились в критическом состоянии в ОРИТ, у 36 других болезнь протекала легко, они лечились амбулаторно и выздоровели. На момент анализа медианное время от первого проявления симптомов составило 42,5 дня. Контрольную группу представляли 10 индивидов без признаков заражения SARS-CoV-2.

T-клеточный и антительный ответ пациентов анализировали, используя образцы крови. У критических пациентов наблюдались повышенный уровень нейтрофилов и тяжелая лимфопения, затрагивающая все главные субпопуляции лимфоцитов: NK-, B- и T-клетки, в том числе CD4+, CD8+, а также регуляторные T-лимфоциты. При этом у выздоровевших участников концентрации нейтрофилов и лимфоцитов не отличались от показателей для контрольной группы.

Для изучения особенностей патоген-специфичного иммунного ответа образцы цельной крови стимулировали пептидами, последовательности которых воспроизводили антигены SARS-CoV-2: N- и C- концы S-белка, нуклеокапсид, мембранные белки VME1 и VEMP. Несмотря на сильную лимфопению, у критических пациентов отмечался относительно высокий общий уровень патоген-специфичных T-клеток.

Функциональность T-клеток оценивали по профилям экспрессии цитокинов IFNγ, IL-2 и TNFα. С помощью проточной цитометрии ученые определили, что доля специфичных к коронавирусу T-лимфоцитов, продуцирующих все три цитокина, была значительно ниже у пациентов с критической формой COVID-19, чем у выздоровевших участников. На ослабление функции CD4+ T-клеток у критических пациентов указывала также повышенная экспрессия CTLA-4.

У больных с критической формой COVID-19 наблюдалось изменение функциональности не только для патоген-специфичных T-клеток, но и для общей популяции T-лимфоцитов — в CD4+ и CD8+T-клетках критических пациентов была повышена продукция ингибиторных рецепторов CTLA-4 и PD-1.

Авторы сравнили интенсивность клеточного и гуморального иммунного ответа, определив уровни IgA и IgG к SARS-CoV-2 в образцах с помощью ИФА. Они обнаружили иммуноглобулины у всех пациентов с критической формой COVID-19, причем их уровни были значительно выше, чем у выздоровевших индивидов. При этом доля патоген-специфичных CD4+ T-клеток коррелировала с уровнями IgA и IgG.

Выводы: у тяжелых пациентов уровни как антител, так и специфичных T-клеток значительно выше, но сами Т-клетки у них истощены. Авторы считают, что повышенная экспрессия CTLA-4 у пациентов с критической формой COVID-19 связана с длительной и более интенсивной борьбой с возбудителем. Сниженная функциональность T-клеток в этом случае отражает механизм даунрегуляции специфического иммунного ответа после его сильной индукции, что необходимо для уменьшения интенсивности иммунопатологических процессов в легких. Ученые также отмечают, что несмотря на то, что высокий титр антител к SARS-CoV-2 считается показателем их нейтрализующей способности, повышенные уровни IgA и IgG при тяжелой форме COVID-19 могут быть свидетельством антителозависимого усиления инфекции.