Причиной пигментного ретинита могут быть структурные вариации генома

Пигментный ретинит (retinitis pigmentosa, RP) — это одна из форм наследственной дистрофии сетчатки, которая проявляется прогрессирующим ухудшением зрения вплоть до слепоты. На сегодня известно более 80 генов, ассоциированных с развитием RP. Чаще всего заболевание связано с генами EYS, USH2A, RPGR и RHO, но у многих пациентов молекулярная основа RP остается неясной.

В японской популяции наиболее распространен аутосомно-рецессивный RP, связанный с мутациями в EYS. Ранее группа ученых из Японии провела таргетное секвенирование 83 генов, ассоциированных с RP, у 1 204 пациентов. Генетическую причину болезни определили только для 29,6% участников, однако у четверти остальных наблюдались патогенные варианты EYS в гетерозиготе. Ученые предположили, что причиной RP могут быть структурные вариации (SV) или варианты интронов, которые сложно отследить с помощью таргетного секвенирования коротких ридов. В новой работе они повторно проанализировали образцы от 15 пациентов с RP, у которых ранее были выявлены гетерозиготные патогенные варианты EYS, с помощью полногеномного секвенирования длинных прочтений.

Секвенирование выполнялось по технологии Oxford Nanopore Technologies. Ученые подтвердили найденные ранее патогенные варианты EYS, а также обнаружили 46 899 SV — делеций, инсерций, инверсий и дупликаций, из которых 15 затрагивали гены, ассоциированные с RP, и могли быть причиной болезни. В частности, у двоих пациентов большие делеции перекрывали экзоны EYS. Более подробный анализ делетированных локусов позволил считать причиной RP в этих случаях именно нарушение EYS. Другие 13 SV после детального рассмотрения были исключены из анализа.

Авторы не обнаружили двух описанных значимых делеций, затрагивающих EYS, у остальных 1 189 участников исследования. Это означает, что найденные SV не являются мутациями-основателями.

В работе не анализировались интронные варианты. Как пишут ученые, тому было несколько причин. Во-первых, ранее не сообщалось о патогенных интронных вариантах EYS. Во-вторых, патогенность интронных вариантов требует функциональной валидации. В-третьих, секвенирование длинных ридов не обладает достаточной точностью для такого анализа. Тем не менее, полученные результаты говорят о необходимости поиска SV и нарушений в некодирующих областях генома у пациентов с невыясненной генетической основой RP.

Ранее мы писали об оптогенетической терапии RP, не зависящей от мутации, которая вызвала заболевание.