Прионы Aβ и тау участвуют в нейропатогенезе деменции при синдроме Дауна
У пациентов с синдромом Дауна, доживающих до 40 лет, развивается прогрессирующая деменция, подобная болезни Альцгеймера. Анализ мозговой ткани показал, что патогенез деменции и в этом случае связан с прионами Aβ и тау, ответственными за развитие болезни Альцгеймера.
Причина синдрома Дауна — трисомия по хромосоме 21. На хромосоме 21 локализован ген APP, дупликации которого ассоциированы с повышенным образованием β-амилоида (Aβ), и это согласуется с тем обстоятельством, что больные синдромом Дауна, доживающие до сорока лет, страдают от деменции, напоминающей болезнь Альцгеймера. Авторы нового исследования, опубликованного в PNAS, показали, что практически у всех пациентов с синдромом Дауна в мозговой ткани детектируются прионы Aβ и тау. В мозге пациентов с болезнью Альцгеймера первый формируют бляшки, вторые — нейрофибриллярные клубки.
Авторы исследования работали с взятыми из биорепозиториев замороженными образцами ткани мозга пациентов с синдромом Дауна, семейной или спорадической болезнью Альцгеймера, а также здоровых людей соответствующего возраста. В ткани мозга 28 пациентов с синдромом Дауна, умерших в возрасте от 19 до 65 лет, измерили содержание прионов Aβ и тау. У большинства пациентов, даже самых молодых, те и другие присутствовали на детектируемых уровнях и обладали инфективностью. Исследователи заключили, что синдром Дауна, как и болезнь Альцгеймера, является биприонным заболеванием, в патогенезе которого участвуют прионы Aβ и тау.
Далее ученые проверили, существует ли соотношение между инфективностью прионов Aβ и тау, при синдроме Дауна и болезни Альцгеймера спорадического или наследственного (обусловленного мутациями в генах APP, PSEN1 и PSEN2) происхождения. Оказалось, что во всех трех группах уровни прионов Aβ и тау коррелируют друг с другом, хотя этиология появления прионов в этих случаях различная. Наконец, было показано, что на момент смерти в мозге пациентов в исследованных состояниях прионы Aβ и тау сохраняли биологическую активность.
Поскольку патогенез синдрома Дауна и болезни Альцгеймера оказался во многом сходным, авторы предположили, что уровень прионов Aβ и тау у более возрастных пациентов с синдромом Дауна будет ниже, поскольку подобная закономерность была ранее показана для наследственной и спорадической болезни Альцгеймера. Оказалось, однако, что при синдроме Дауна уровень прионов Aβ и тау постоянно увеличивается с возрастом, и чем дольше прожил больной, тем больше Aβ и тау в его мозговой ткани. Этот результат коренным образом отличается от того, что было продемонстрировано для болезни Альцгеймера.
Авторы исследования заключают, что необходимо подробное изучение влияния возрастозависимых патогенных механизмов при синдроме Дауна на свойства прионов в ткани мозга.
Ген APOE связан с агрегацией тау-белка при болезни Альцгеймера
Источник
Carlo Condello, et al. Aβ and tau prions feature in the neuropathogenesis of Down syndrome // PNAS USA, published November 7, 2022, 119 (46), e2212954119, DOI: 10.1073/pnas.2212954119