Прогнозировать патогенность аминокислотной замены можно по ее влиянию на структуру белка

Ученые проанализировали миссенс-варианты 1 330 генов, ассоциированных с заболеваниями, и определили, как физико-химические свойства аминокислот и структурный контекст в белковых сайтах, затронутых мутациями, связаны с патогенностью вариантов.

Credit:
Tatiana Shepeleva | 123rf.com

Международная группа исследователей впервые охарактеризовала миссенс-варианты 1 330 генов, ассоциированных с различными заболеваниями, с точки зрения их влияния на трехмерную структуру белка. Результаты работы доступны на сервере MISCAST.

Недавние крупномасштабные геномные исследования выявили огромное количество миссенс-вариантов человеческих генов. Некоторые из этих вариантов патогенные — они изменяют структуру и функцию белка таким образом, что это приводит к заболеванию. Но миссенс-варианты могут быть и доброкачественными, не оказывающими на состояние здоровья человека никакого воздействия.

Авторы новой работы изучили 3D-структуру белковых сайтов, ассоциированных с 32 923 патогенными и 164 915 общими популяционными генетическими вариантами 1 330 ассоциированных с болезнью генов (работали с базами данных ClinVar, HGMD и gnomAD). Они использовали набор из 40 трехмерных признаков, связанных с физико-химическими свойствами аминокислоты, соответствующей миссенс-варианту (ароматическая, полярная и т. д.), ее структурным контекстом (α-спирать, β-лист и т. д.) и роли варианта в активности белка (затрагивает ли замена каталитический сайт, лиганд-связывающий мотив и т. д.).

С помощью статистического анализа авторы показали, что с патогенными вариантами достоверно связаны 18 из 40 признаков (45%), в то время как 14 из 40 (35%) показали достоверную ассоциацию с доброкачественными популяционными вариантами. Для оставшихся восьми белковых признаков (20%) значимой связи с каким-либо типом миссенс-вариантов не выявлено.

В частности, ученые показали, что оценки возможного влияния 3D-признаков аминокислотных замен в белках BRCA1 и PTEN на их функции соответствуют результатам экспериментов с мутагенезом соответствующих генов. Кроме того, полученные в новой работе данные коррелируют с независимым набором патогенных и доброкачественных миссенс-вариантов, сформированным учеными для валидации исследования.

Авторы утверждают, что вышли за рамки традиционных подходов к характеристике миссенс-мутаций. Они считают, что их исследование облегчит переход от персонализированной геномики к персонализированной диагностике и терапии, так как поможет предсказывать патогенность вариантов и даст основу для разработки лекарств.

Источник

Dennis Lal, et al. // Comprehensive characterization of amino acid positions in protein structures reveals molecular effect of missense variants // PNAS, first published October 26, 2020; DOI: 10.1073/pnas.2002660117

Добавить в избранное

Вам будет интересно