Протеогеномный портрет рака легкого подскажет пути лечения

Плоскоклеточная карцинома легкого (LSCC) — подтип рака легкого, трудно поддающийся лечению. До сих пор не удалось подобрать таргетную терапию этого заболевания, так как нет подтвержденных терапевтических мишеней. Ученые из США провели комплексный анализ протеогеномного ландшафта LSCC, чтобы связать геномные нарушения с молекулярными и клиническими фенотипами этой формы рака и выявить уязвимые для терапевтического воздействия черты.

Команда работала с образцами первичных опухолей от 108 пациентов с плоскоклеточным раком легкого. Кроме того, ученые использовали 99 образцов прилежащих к опухолям нормальных тканей. Был проведен глубокий молекулярный анализ, включающий полногеномное секвенирование, секвенирование экзомов, секвенирование РНК и малых РНК, жидкостную хроматографию с тандемной масс-спектрометрией, определение профилей метилирования и другие методы.

После обработки полученных данных ученые идентифицировали 138 генов, ассоциированных с раком. Экспрессия шести из них, в том числе WHSC1L1 (NSD3), CCND1 и SOX2, была повышена. Интересно отметить, что NSD3 в образцах LSCC является частью ампликона, включающего ген рецептора фактора роста фибробластов 1 (FGFR1). Терапия LSCC, направленная на FGFR1, была безуспешной, но полученные данные позволяют предположить, что критическим онкогеном-драйвером служит именно NSD3. Таким образом, ген NSD3 становится потенциальной терапевтической мишенью.

С помощью кластерного анализа ученые выделили пять молекулярных подтипов LSCC и отследили связи между уровнями экспрессии различных молекул. Так, группа опухолей с низкой экспрессией транскрипционного фактора p63 наблюдалась оверэкспрессия белка сурвивина — ингибитора апоптоза, регулирующего пролиферацию клеток. Ингибиторы сурвивина тестировались в клинических испытаниях, однако давали лишь скромные улучшения. Авторы новой работы предполагают, что ответ LSCC на ингибиторы сурвивина можно предсказывать по статусу p63.

Ученые также отметили гиперметилирование ДНК опухолевых клеток по сравнению с ДНК клеток прилежащих тканей и описали сложную регуляцию метаболических путей за счет убиквитилирования, авторы обнаружили в опухолевых клетках сложную регуляцию метаболических путей, управляемую убиквитинированием, фосфорилированием и ацетилированием белков.

Основываясь на иммунных сигнатурах, авторы выделили иммунологически «горячие», «теплые» и «холодные» опухоли. Такая классификация вкупе с соответствующими молекулярными и фенотипическими особенностями поможет предсказать ответ LSCC на иммунотерапию.

Полученные данные могут стать хорошей основой для дальнейшего изучения биологии LSCC и поиска лечения этого вида рака.