Противомалярийный препарат эффективен и против криптоспоридий

Простейшие рода Cryptosporidium вызывают острую кишечную инфекцию, особенно опасную для маленьких детей. В новом исследовании, опубликованном в Science Translational Medicine, сообщается, что противомалярийные препараты из группы бициклических азетидинов эффективны против двух наиболее распространенных штаммов криптоспоридий, поскольку ингибируют их фенилаланин-тРНК-синтетазу.

Изображение:

Криптоспоридии

Credit:

Пресс-релиз | Sumiti Vinayak, University of Illinois

Протисты рода Cryptosporidium — возбудители диареи, которая может приводить к смертельному исходу, особенно у маленьких детей и лиц с ослабленным иммунитетом. Как и малярийный плазмодий, криптоспоридии относятся к типу апикомплекс. На данный момент эффективных мер лечения криптоспоридиоза не существует. Коллектив ученых из США, Китая и Канады показал, что два наиболее распространенных штамма криптоспоридий чувствительны к противомалярийным препаратам из группы бициклических азетидинов. Эти препараты ингибируют фенилаланин-тРНК-синтетазу криптоспоридий.

Исследователи провели скрининг препаратов с известной антимикробной активностью и механизмом действия с целью выявить вещества, которые подавляют размножение криптоспоридий. В первоначальное тестирование были включены 59 антимикробных препаратов, действующих по более чем 30 различным механизмам. Эти вещества проверяли на эффективность против Cryptosporidium parvum в концентрациях 1 мкм и 5 мкм. Вещества, которые продемонстрировали воспроизводимый дозозависимый эффект против криптоспоридий и подавляли их рост более чем на 30%, проходили на следующие этапы проверки. Наиболее эффективным ингибитором роста криптоспоридий оказался бициклический азетидин BRD3914, который в настоящее время исследуется как перспективный препарат для лечения малярии.

Поскольку бициклические азетидины действуют на малярийного плазмодия, ингибируя его фенилаланин-тРНК-синтетазу, ученые предположили, что на криптоспоридий эти вещества действуют по такому же механизму. Проверка девяти различных веществ из этих групп показала, что чем эффективнее они ингибируют рост малярийного плазмодия, тем эффективнее они и против криптоспоридий. Авторы продемонстрировали, что бициклические азетидины эффективно подавляют не только размножение Cryptosporidium parvum, но и другого вида криптоспоридий, патогенного для человека — Cryptosporidium hominis.

Так как в основную группу риска криптоспоридиоза входят не только дети младше двух лет, но и люди с ослабленным иммунитетом, исследователи инфицировали криптоспоридией иммнодефицитных мышей и давали им перолрально бициклические азетидины раз в день в течение четырех дней. Препараты показали высокую эффективность при минимальных побочных эффектах, причем наиболее хорошо себя зарекомендовали соединения с высокой биодоступностью.

Бициклические азетидины блокируют размножение криптоспоридий в клетках и быстро убивают паразитов. Чтобы подтвердить, что препараты ингибируют фенилаланин-тРНК-синтетазу криптоспоридий, как и в случае малярийного плазмодия, ученые с помощью технологии CRISPR/Cas9 ввели точечную мутацию в ген PheS C. parvum, аналогичную той, которая делает малярийного плазмодия устойчивым к бициклическим азетидинам. Полученные трансгенные криптоспоридии тоже утратили чувствительность к веществам этой группы. Окончательно механизм действия бициклических азетидинов на криптоспоридий удалось подтвердить с помощью биохимических экспериментов с очищенной фенилаланин-тРНК-синтетазой криптоспоридий.

Источник

Sumiti Vinayak, et al. // Bicyclic azetidines kill the diarrheal pathogen Cryptosporidium in mice by inhibiting parasite phenylalanyl-tRNA synthetase. // Science Translational Medicine, 2020, Vol. 12, Issue 563, eaba8412, DOI: 10.1126/scitranslmed.aba8412.

Добавить в избранное

Вам будет интересно