Путь Hippo препятствует развитию меланомы

В большинстве случаев меланомы возникают из-за онкогенных мутаций в пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), при этом около половины кожных меланом возникает из-за мутаций в гене BRAF этого пути. Но одного мутантного BRAF недостаточно для стимуляции образования опухоли. Его экспрессия вызывает только временный всплеск пролиферации, который в конечном итоге прекращается — тогда развиваются доброкачественные невусы, состоящие из неделящихся меланоцитов. Механизмы подавления опухоли, которые сдерживают пролиферацию меланоцитов невуса, остаются плохо изученными.

Исследователи из США на клетках и мышиных моделях показали, что онкогенный BRAF приводит к активации пути супрессора опухоли Hippo. Именно этот путь, считают ученые, отвечает за предотвращение развития меланомы. Эволюционно путь Hippo регулирует пролиферацию клеток и размер органа.

На клетках Mel-ST ученые убедились, что экспрессии BRAF^V600E достаточно, чтобы активировать путь Hippo. С помощью антигена вируса SV-40 ученые заставили меланоциты делиться без остановки, чтобы понаблюдать за активацией Hippo в течение нескольких клеточных циклов и выяснить, получится ли остановить пролиферацию даже в таких условиях.

Оказалось, что экспрессия BRAF^V600E снижала количество клеток Mel-ST на 30–40% по сравнению с неиндуцированным контролем в течение четырех дней. Дополнительные анализы показали, что это произошло не из-за гибели клеток, а именно из-за снижения пролиферации.

Когда путь Hippo активирован, киназы LATS1 и LATS2 фосфорилируют коактиваторы транскрипции YAP (YAP1) и TAZ (WWTR1), что приводит к их инактивации путем исключения из ядра и последующей деградации. Таким образом деление клеток прекращается.

Когда ученые отключили киназы LATS1 и LATS2, жизнеспособность клеток полностью восстановилась. Дело в том, что когда путь Hippo инактивирован, YAP и TAZ активны и образуют ДНК-связывающие комплексы с факторами транскрипции семейства TEAD. Эти факторы действуют синергически с комплексами AP-1, стимулируя экспрессию генов, которые опосредуют вступление клеток в S-фазу и их пролиферацию.

Это проверили и на мышах, меланоциты которых экспрессировали онкогенный BRAF^V600E. Меланоциты невусов, полученные от таких мышей (но не от контрольных), показали сниженную активность YAP и TAZ, как и предполагалось, что говорит об активации пути Hippo. Однако в других кластерах мышиных меланоцитов активность YAP и TAZ была выше — но все еще ниже, чем у контрольных. Возможно, in vivo дополнительную роль могут играть другие внутри- или внеклеточные механизмы.

Также ученые выяснили, что онкогенный BRAF способствует изменениям в актиновом цитоскелете и удвоению всего генома, в результате чего образуются многоядерные тетраплоидные клетки, которые часто встречаются в невусах человека. Все это независимо способствует активации пути Hippo.

Таким образом, путь Hippo обеспечивает стабильную остановку деления меланоцитов невуса и представляет собой критический барьер для развития меланомы.

О меланоцитарных невусах и меланоме — на PCR.NEWS.