Раковые клетки образуют тесные контакты с адипоцитами и заставляют их делиться энергией

При раке молочной железы (РМЖ) адипоциты способствуют росту опухоли, а развитие агрессивного трижды негативного РМЖ зависит от катаболизма жирных кислот. У пациенток с повышенной массой тела риск возникновения трижды негативного РМЖ возрастает, что тоже свидетельствует о связи жировой и раковой тканей. Однако неясно, как раковые клетки добираются до жирных кислот, находящихся в адипоцитах. В механизме этого явления разобрались исследователи из США и коллабораторы.

Ранее было показано, что раковые клетки взаимодействуют с адипоцитами через хемокины, цитокины и другие паракринные факторы, которые могут активировать липолиз адипоцитов на расстоянии. И наоборот, адипоциты, проходящие через липолиз, могут секретировать способствующие росту опухоли цитокины. Но авторы показали, что важную роль играют и прямые межклеточные контакты.

Они предположили, что, если РМЖ вызывает липолиз адипоцитов, то липидный состав будет отличаться в ткани груди, находящейся ближе к опухоли, и дальше от опухоли. Действительно, маммография подтвердила, что рядом с опухолью липидов было меньше, особенно при трижды негативном РМЖ. Более того, адипоциты, находящиеся ближе к опухоли, сами были меньше по размеру. Все это указывает на липолиз в окружающих опухоль тканях.

Липолиз индуцируется молекулами цАМФ. Авторы посмотрели, какие гены активируются при стимулировании культуры адипоцитов цАМФ. Затем они сравнили полученную сигнатуру с доступными базами данных генной экспрессии при РМЖ, обращая внимания на нормальную ткань, находящуюся в 1, 2, 3 и 4 см от опухоли. Так они подтвердили, что во всех изученных тканях происходит липолиз, даже на расстоянии 4 см от опухоли. Авторы предположили, что адипоциты, находящиеся близко к опухоли, могут передавать сигнал к липолизу через щелевые контакты адипоцитам, находящимся дальше от опухоли.

Исследователи проанализировали протеом первичных опухолей и окружающих здоровых тканей груди 75 пациентов. В окружающих опухоль тканях они обнаружили повышенное количество белка HNF4α — активатора липолиза в жировой ткани.

Свидетельства активации липолиза были выявлены и у мышиных моделей РМЖ. В окружающих опухоль здоровых тканях было меньше белка HSL (гормоночувствительной липазы, важнейшего липолитического фермента). цАМФ-зависимая протеинкиназа А (PKA) фосфорилирует серин 563 HSL, что активирует эту липазу, однако длительная активация снижает уровень HSL через механизм отрицательной обратной связи. Так что сниженный уровень HSL в окружающей опухоль здоровой ткани может свидетельствовать о хроническом липолизе. Также в тканях было больше HNF4α. Все это свидетельствует о том, что «нормальные» окружающие опухоль ткани на самом деле не такие уж нормальные, по крайней мере при РМЖ.

Щелевые контакты формируют белки коннексины, которые транспортируют различные малые молекулы, включая цАМФ. Адипоциты могут формировать щелевые контакты с другими адипоцитами и передавать им сигнал к липолизу. Но авторы предположили, что такие же контакты формируются между раковыми клетками и адипоцитами. С помощью красителя они сначала подтвердили, что раковые клетки формируют щелевые контакты между собой, причем они могут быть необходимыми для выживания клеток трижды негативного РМЖ с высоким уровнем MYC.

В тканях трижды негативного РМЖ на высоком уровне экспрессируется коннексин 31 (GJB3, Cx31). Его связь с раком была показана впервые, в норме он экспрессируется в кератиноцитах и кишечнике. Cx31 экспрессируют и раковые клетки, и адипоциты. Авторы доказали в опытах in vitro и in vivo, что раковые клетки образуют тесные контакты с адипоцитами, и для образования этих контактов важен Cx31. Эти и другие наблюдения подтверждают, что между опухолевыми клетками и адипоцитами образуются щелевые контакты. Через эти контакты может проникать цАМФ.

И действительно, клетки трижды негативного РМЖ передают адипоцитам цАМФ через щелевые контакты, в результате чего в них активируются цАМФ-сигналинг. Даже при отсутствии взаимодействия клеток рака с адипоцитами, Cx31 способствует пролиферации клеток РМЖ. Снижения экспрессии Cx31 in vivo достаточно для замедления роста опухоли. Частичный нокаут Cx31 в опухоли подавляет липолиз в окружающей опухоль жировой ткани и тормозит рост рака. Его можно ускорить, искусственно активировав липолиз.

Таким образом, авторы наблюдали прямую передачу липолитического сигнала цАМФ через щелевые контакты между клетками трижды негативного РМЖ и адипоцитами. Однако полученные данные не исключают передачу других факторов через щелевые контакты или перенос цАМФ к адипоцитам через другие типы щелевых контактов. Также тяжело полностью оценить вклад Cx31 в этот фенотип. Так, невозможно получить линию клеток трижды негативного РМЖ, совсем не экспрессирующую Cx31. Предполагается, что для поддержания пролиферации опухолевых клеток необходима определенная степень его экспрессии.

Инвазия рака молочной железы опосредована действием физических сил