Раковые клетки создают ложные мишени для CAR Т-терапии

Терапия Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR Т-терапия)— активно развивающаяся стратегия онкомедицины. С помощью CAR Т-клеток, специфичных к В-клеточному маркеру CD19, успешно лечат рецидивирующие или рефрактерные лимфомы у взрослых и рецидивирующий острый лимфобластный лейкоз у детей. Однако на результаты терапии может влиять микроокружение опухолей, как солидных, так и диффузных. Известно, что опухолевые внеклеточные везикулы (мембранные пузырьки, генерируемые клетками) регулируют метастазирование и иммуносупрессию. Везикулы могут нести на своей поверхности опухолеассоциированные антигены (ОАА) и ингибиторы контрольных точек, следовательно, они способны взаимодействовать с рецепторами Т-клеток или CAR Т-клеток и запускать передачу сигналов, которые изменяют фенотип и функции клеток.

Взаимодействие CAR Т-клеток исследовали сотрудники Института биоорганической химии М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова, Scripps Research (США), НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, биофака и химфака МГУ и Нанькайского университета (Китай). Они предположили, что взаимодействие внеклеточных везикул, несущих опухолевые антигены, с CAR T-клетками, распознающими эти антигены, может снизить эффективность терапии рака.

Исследователи получили внеклеточные везикулы от клеточной линии острого лейкобластного лейкоза предшественников В-клеток (pre-B ALL) Nalm-6. Они показали, что везикулы с антигеном CD19, характерным для В-лимфоцитов, взаимодействуют со специфичными к нему CAR Т-клетками. Когда везикулы получали из клеток, не имеющих CD19, взаимодействия не происходило.

После инкубации с CD19+ везикулами CAR-Т-клетки начинают секретировать провоспалительные цитокины IL-2 и IFN-γ, в них экспрессируются гены, связанные с активацией. Кроме того, активируется синтез суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF4 и TNFRSF9) и маркеров истощения Т-клеток (CTLA4, LAG3, TIM3 и PDCD1LG2). Длительное культивирование CAR Т-клеток с везикулами, несущими CD19 или PD-L1, приводит к усилению терминальной дифференцировки и функциональному истощению.

CAR Т-клетки не только активируются в отсутствие раковых клеток — снижается их противораковая активность in vitro. На шестой день культивирования с везикулами CAR-T клетки значительно хуже уничтожали раковые клетки-мишени — цитотоксическая активность снизилась более чем в два раза.

В этой работе не оценивали влияние внутреннего содержимого везикул на CAR T-клетки; не исключено, что внутри везикул также могут находиться сигналы, подавляющие противоопухолевую активность.

В электронном письме мы спросили одного из ключевых авторов исследования, Алексея Степанова (Scripps Research), возможно ли провести диагностику, например, жидкую биопсию, чтобы определить, могут ли опухолевые внеклеточные везикулы снизить эффективность CAR T-терапии у конкретного пациента. «Можно, но точно утверждать, что виноваты везикулы, пока нельзя, — ответил Алексей Вячеславович. — Самое интересное, на мой взгляд, происходит в микроокружении опухоли, где локальные концентрации везикул и CAR T-клеток крайне высоки. Это еще предстоит изучить».

CAR T-терапия вызвала ремиссию у пяти пациентов с волчанкой

Созданы CAR T-клетки, активность которых в организме можно регулировать