Раковые клетки теряют восприимчивость к ферроптозу из-за нарушения биосинтеза некоторых фосфолипидов

Ферроптоз — вид программируемой смерти клетки, сопровождающийся железозависимым перекисным окислением липидов. Группа ученых из Кембриджа (штат Массачусетс, США) исследовала механизмы регуляции ферроптоза в клеточных линиях 786-O и OVCAR-8 (модели рака почки и яичника) с помощью полногеномного супрессорного CRISPR-Cas9-скрининга.

В обеих этих клеточных линиях ферроптоз инициируется ингибированием глутатионпероксидазы 4 (GPX4) — фермента, катализирующего восстановление гидроперекисей липидов. Оказалось, что среди всех ранее неизвестных проферроптотических генов самую большую группу составили гены, связанные с работой пероксисом. Поскольку до сих пор не было известно, что эти гены участвуют в ферроптозе, авторы решили сфокусироваться на них.

Пероксисомы, помимо других биологических функций, обезвреживают реактивные формы кислорода в цитозоле и инициируют деградацию жирных кислот с очень длинными и разветвленными цепями. Кроме того, они участвуют в биосинтезе фосфолипидов группы плазмалогенов.

Исследователи произвели нокауты генов, участвующих в работе пероксисом и биосинтезе полиненасыщенных плазмалогенов. В клетки вводили различные фосфолипиды в виде липосомных наночастиц, чтобы определить, какие из них наиболее важны для ферроптоза.

Нокаутирование генов AGPS и FAR1, ответственных за биосинтез 1-О-алкил-глицеро-3-фосфата (AGP) — предшественника плазмалогенов, сделало клетки невосприимчивыми к ферроптозу. К таким же последствиям привело удаление гена AGPAT3, который кодирует фермент, присоединяющий к AGP полиненасыщеную жирную кислоту.

С другой стороны, введение в клетки плазмалогенов, содержащих цепь от полиненасыщенной жирной кислоты (PUFA-ePL), повысило восприимчивость клеток к ферроптозу, в то время как плазмалогены без такой цепи на нее не влияли.

Авторы имплантировали раковые клетки мышам и подтвердили, что пероксисомы и плазмалогены нужны для чувствительности к ферроптозу также in vivo. Затем они проверили, смогут ли раковые клетки без GPX4, чувствительные к ферроптозу, выработать в организме стратегии его избегания. Действительно, такие клетки сначала казались неспособными распространяться по организма, однаку опухоли развилась после скрытого периода. Клетки этих опухолей остались нокаутными по GPX4, при этом в них значительно снизилось производство полиненасыщенных плазмалогенов. Очевидно, они приобрели другие мутации, позволяющие уклоняться от ферроптоза.

Таким образом, все данные говорят в пользу того, что полиненасыщенные плазмалогены, которые синтезируются в пероксисомах, играют огромную роль в ферроптозе, вероятно, потому, что являются субстратами перекисного окисления липидов, которое и приводит к индукции ферроптоза. Авторы предполагают, что включение механизмов, запускающих ферроптоз, может оказаться мощной противораковой стратегией, а блокирование ферроптоза способно предотвращать или облегчать повреждения мозга и сердца, такие как кардиомиопатия и болезнь Альцгеймера.