Ранняя форма болезни Альцгеймера передается при пересадке костного мозга

Устоялось мнение, что причина болезни Альцгеймера (БА) — в генетических нарушениях, которые проявляются в спорадических случаях или наследуются при семейных формах. Однако недавно была высказана гипотеза о прионоподобной передаче заболевания вместе с лишенным нормальной пространственной структуры β-амилоидом (Аβ). Так, например, экстракты из мозга пациентов с БА вызывали накопление Аβ у мышей и приматов. Кроме того, недавние исследования показали, что периферический Аβ в крови достигает и преодолевает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), стимулируя развитие патологии, что противоречит традиционному представлению о синтезе белка непосредственно в мозге.

Вероятность ятрогенной, то есть возникающей при медицинских манипуляциях, передачи БА заставляет сомневаться в безопасности клеточной терапии, включая трансплантацию красного костного мозга (ККМ, источника всех видов клеток крови), которая одобрена для пациентов с раком. Исследователи из Канады проверили на мышиной модели возможность заражения БА при пересадке костного мозга.

В качестве модели БА выступили трансгенные грызуны, гетерозиготные по гену предшественника амилоида АРР: одна из копий гена была представлена человеческим мутантным аллелем, который ассоциирован с ранней (семейной) формой БА. Чтобы исключить участие в патологии амилоида, производимого самим организмом, исследователи получили мышей с нокаутом Арр. Их нетрансгенные собратья с функциональным Арр выступили в роли контроля (дикого типа). В первой серии экспериментов ученые извлекли костный мозг из костей задних лап мышей с БА и дикого типа и пересадили стволовые клетки нокаутным собратьям, во второй – клетки ККМ мышей с БА пересадили мышам дикого типа. Затем оценили когнитивные функции и изменения в мозге грызунов.

Чтобы убедиться в успешности процедуры, спустя 60 дней исследователи проанализировали клеточный состав образцов крови мышей-реципиентов при помощи проточной цитометрии. Лимфоциты реципиентов оказались положительными на меркеры гемопоэтических стволовых клеток ККМ доноров: трансмембранный белок CD45.1 в первой серии экспериментов и CD45.2 – во второй, что подтверждало происхождение клеток крови реципиентов от донорских стволовых клеток костного мозга.

Пересадка стволовых клеток костного мозга с аномальным человеческим белком АРР привела к развитию симптомов БА у мышей как с функциональным, так и неактивным Арр. В ряде поведенческих тестов такие грызуны хуже справились с задачами на пространственную и ассоциативную память по сравнению с мышами, получившими костный мозг дикого типа. При этом ухудшение когнитивных функций наступило через 6 месяцев после пересадки, что в два раза быстрее, чем у модельных мышей с БА. Выраженные когнитивные нарушения животных сопровождались обширным отложением Аβ в тканях мозга.

Ранее ученые обнаружили, что синтез Аβ из АРР происходил не только в центральной нервной системе: важным источником патогенного белка могли стать тромбоциты крови. Оказываясь в мозге, Аβ стимулировал образование новых сосудов (ангиогенез), в результате чего контакты между клетками ГЭБ ослабевали, а сам барьер утрачивал целостность и становился проницаем для амилоида. Пересадка мутантных стволовых клеток крови сопровождалась активным ангиогенезом в мозге мышей-реципиентов и нарушением целостности ГЭБ. Так, в тканях мозга возросло содержание ключевого фактора роста эндотелия сосудов a (VEGFa), а вот белка окклюдина, ответственного за плотные межклеточные контакты, стало значительно меньше, чем у грызунов с пересаженным костным мозгом дикого типа.

Таким образом, на животной модели исследователи показали возможность заражения болезнью Альцгеймера в ходе трансплантации красного костного мозга, что расширяет сложившееся на данный момент представление об этиологии заболевания. При этом развитие симптомов не зависело от производимого самим организмом предшественника АРР, а было связано с донорским АРР. Авторы работы отметили, что полученные результаты подтверждают необходимость генетического анализа донорских тканей перед их применением для лечения пациентов.

Болезнь Альцгеймера может передаваться подобно прионному заболеванию