Болезнь Альцгеймера может передаваться подобно прионному заболеванию

У пяти человек, которых в детстве лечили гормоном роста, полученным из гипофиза умерших людей, развились ранние прогрессирующие нарушения когнитивных функций, которые соответствовали диагностическим критериям болезни Альцгеймера. Эти результаты, опубликованные в журнале Nature Medicine, позволяют предположить, что болезнь Альцгеймера может быть ятрогенной, то есть развиться в результате медицинского вмешательства.

Гормон роста, или соматотропный гормон гипофиза (СТГ) — один из ключевых факторов в развитии организма с широким спектром физиологических эффектов. Главный из них — мощное анаболическое действие, определяющее рост организма, развитие костной, мышечной, сердечно-сосудистой, нервной и других систем, внутренних органов. Введение гормона роста — самый эффективный способ лечения гипофизарного нанизма (карликовости).

Вместо СТГ из человеческого трупного материала, сейчас используется препарат, полученный с помощью биотехнологических методов, — рекомбинантный гормон с международным непатентованным наименованием «соматропин». Однако с 1959 по 1985 год в Великобритании по меньшей мере 1848 пациентов лечились гормоном роста человека, полученным из гипофиза трупного происхождения (c-hGH). Этот продукт был изъят из обращения во всем мире после того, как некоторые из этих пациентов получили зараженный прионами c-hGH и впоследствии умерли от болезни Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ). Всего в мире было около 200 случаев БКЯ, вызванной лечением c-hGH, из них около 80 в Великобритании.

Прионы — инфекционные агенты, которые представляют собой белки с аномальной третичной структурой, катализирующие превращение в прионы нормальных молекул того же белка. Они вызывают у млекопитающих трансмиссивные губчатые энцефалопатии, к которым относятся БКЯ, куру, фатальная семейная бессонница, а также коровье бешенство и скрепи овец. Прионы не инактивируются воздействиями, уничтожающими большинство инфекционных агентов, и часто поражают именно мозг. Новое исследование позволяет предположить, что в некоторых экзотических случаях и болезнь Альцгеймера (БА) передается по прионоподобному механизму.

Для БА тоже характерно скопление белков с аномальной структурой — амилоида бета и тау-белка. Согласно современным представлением, амилоид бета запускает каскад событий, приводящих к тау-патологии и деменции. Эксперименты на мышах показали, что так назхываемые семена амилоида бета могут распространяться в живом мозге. Более того, аналогичные результаты были непреднамеренно получены и для человека. При нейрохирургических операциях может выполняться трансплантация твердой мозговой оболочки от умершего человека. Описаны случаи отложения бета-амилоидов у таких пациентов, вызвавшие сосудистую патологию (церебральную амилоидную ангиопатию) и тау-патологию.

При патанатомическом исследовании людей, умерших от БКЯ после лечения гормоном роста, были выявлены патологические скопления бета-амилоида, похожие на те, что образуются при БА. Однако невозможно было поставить им этот диагноз, так как потенциальные проявления БА были замаскированы симптомами БКЯ. В 2018 году было показано, что некоторые сохранившиеся партии c-hGH все еще содержат измеримые количества бета-амилоида и могут передавать эту патологию мышам. Это исследование, как и опубликованное сегодня, было выполнено под руководством Джона Коллинджа (Институт прионных заболеваний Университетского колледжа Лондона и Национальная прионная клиника, где наблюдают людей с подтвержденными и возможными прионными заболеваниями).

В новом исследовании Коллиндж и его коллеги описывают восемь человек из Великобритании, которые получали c-hGH в детстве, но у них не развилась БКЯ. Однако у пяти из этих пациентов в 38–55 лет появились симптомы деменции. Имели место прогрессирующие нарушения различных аспектов нервной деятельности, достаточно серьезные, чтобы повлиять на повседневную жизнь. Еще у одного человека в 42 года возникли легкие когнитивные нарушения, у другого были субъективные признаки ухудшения умственной деятельности, а у третьего симптомов не было. Однако анализы биомаркеров БА подтвердили диагноз у двух симптоматических пациентов, а пациент без симптомов соответствовал критериям AT(N) (пониженное соотношение форм амилоида бета Aβ42/Aβ40 и повышенное содержание фосфорилированного тау-белка p-tau181 в спинномозговой жидкости).

Трое из этих восьми пациентов уже умерли. Исследование образцов ткани головного мозга у одного из них выявило патологию БА.

Тестирование на аллели генов APOE, повышающие риск развития БА с ранним началом, дало отрицательный результат у пяти пациентов; образцы троих не удалось получить для исследования. Авторам также не удалось найти ассоциаций между БА и теми заболеваниями, по поводу которых была назначена терапия гормоном роста (медуллобластома, краниофарингиома карликовость Рассела-Сильвера и т.п.)

По мнению авторов, полученные результаты означают, что болезнь Альцгеймера потенциально трансмиссивна. Семена амилоида бета, содержащиеся в препарате гормона, запустили медленный каскад молекулярных событий, приведших к появлению симптомов. Следовательно, БА, как и БКЯ, может иметь спорадические, наследственные и редкие приобретенные формы.

Авторы подчеркивают, что фенотип заболевания может определяться природой прионоподобных семян. Для БКЯ, куру и наследственных природных заболеваний известны разные линии прионов, отличающиеся укладкой белка и гликозилированием. Структурные исследования амилоида бета показывают, что различные линии могут быть и у него. Возможно, поэтому для пациентов, получавших гормон роста, менее характерна амилоидная патология сосудов, и в целом трансмиссивная форма БА может отличаться от других.

Этот результат необходимо рассматривать с осторожностью, подчеркивают авторы и комментаторы. Участники исследования подвергались самым разным медицинским вмешательствам в течение жизни, сложно исключить их влияния. В любом случае очевидно, что ятрогенная передача БА — редчайшее событие, поскольку c-hGH больше не используется, а у пациентов, описанных в этом исследовании, симптомы развивались в течение нескольких десятилетий.

Тем не менее, если возможность передачи бета-амилоида будет признана реальной, необходимо серьезно отнестись к этим результатам. Так, болезнь развилась только у индивидов, получивших препарат, приготовленной по определенной методике (так называемый модифицированный метод Вильгельми), но не после введения более тщательно очищенного препарата. Следует разработать меры по предотвращению случайной передачи патогенного амилоида бета при различных медицинских вмешательствах.

Кроме того, эти результаты могут улучшить понимание процессов, которые происходят в организме при других, более распространенных формах БА и других заболеваниях. Конечно, это не заразные болезни: подавляющее большинство случаев начинается с эндогенного формирования патогенных белковых семян, своего рода «молекулярной злокачественности». Но расширение списка заболеваний, в патогенезе которых играют роль неправильно уложенные белки, способно сформировать новый взгляд на нейродегенеративные заболевания.