Расшифрован патогенез орфанного заболевания

Обнаружена ключевая мутация, вызывающая артериит Такаясу, изучены механизм патогенеза и возможность разработки терапии этого заболевания.

Ангиография при артериите Такаясу
Изображение:

Артериит Такаясу, или синдром Такаясу (TAK), он же синдром дуги аорты или «болезнь отсутствия пульса», — орфанное аутоиммунное заболевание, поражающее, главным образом, женщин монголоидной расы в возрасте от 10 до 40 лет. Оно характеризуется прогрессивным воспалительным поражением аорты и окружающих крупных артерий, что приводит к их фиброзу, аневризмам и летальному исходу.

Поиски мутации, связанных с этим заболеванием, начались давно. Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) идентифицировал в качестве факторов риска несколько аллелей, в том числе цитокина IL12B и белка MLX. Интерлейкин 12В вовлечен в патогенез нескольких аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, болезнь Крона, язвенный колит. Поэтому роль интерлейкина в патогенезе TAK не может рассматриваться как специфическая. MLX является транскрипционным фактором, образует гетеродимер с целым рядом других аналогичных по структуре факторов транскрипции, участвует в ингибировании метаболизма глюкозы. Кроме того, экспрессия белка TXNIP, которую активирует комплекс транскрипционных факторов MLX-MondoA, ингибирует активность тиоредоксина, тем самым индуцируя в клетке окислительный стресс.

Исследователи под руководством Ясухиро Маэдзимы из Токийского университета медицины и стоматологии обратили внимание на ассоциированную с TAK мутацию в гене MLX, которая вызывает замену глутамина на аргинин (MLX-Q139R). Поскольку эта замена находится в участке белка, ответственном за ДНК-связывание, они предположили, что значительное увеличение локального положительного заряда, вызываемое этой мутацией, может усилить связывание транскрипционного фактора с ДНК, тем самым нарушив регуляцию транскрипции. Ряд экспериментов показал, что в случае мутантного MLX действительно усиливается его связывание с промотором белка TXNIP и возрастает уровень продукции последнего.

Авторы работы выяснили и то, к каким последствиям приводит оверэкспрессия TXNIP: не только к развитию окислительного стресса, но и к усилению формирования инфламмасом. При стимуляции IL-12 лимфоцитов и моноцитов, полученных от пациентов с TAK, существенно повышался уровень накопления инфламмасом по сравнению с клетками здоровых доноров. Уровень провоспалительного цитокина IL-1β, конечного продукта инфламмасом, также был значительно повышен, в отличие от других провоспалительных цитокинов, IL-6 и TNFα. Важно отметить, что IL-12 способствует транслокации MLX в клеточное ядро. Как авторы показали ранее, когда TAK ассоциирована с мутацией в IL-12, его продукция и степень рекрутирования MLX в ядро, где последний активирует транскрипцию, значительно повышены.

Почему усиление транскрипции под действием MLX приводит к накоплению инфламмасом? Оказалось, что в присутствии мутантного MLX ингибируется аутофагия, вследствие чего избыточные инфламмасомы не деградируют, а накапливаются в клетках и активируют воспалительный процесс. Однако эффекты мутации Q139R этим не ограничиваются. Эксперименты с макрофагальными и эндотелиальными линиями клеток человека показали, что экспрессия в них MLX-Q139R усиливает пролиферацию, а в случае макрофагов — еще и их адгезивные способности. Усиленная адгезия макрофагов к сосудистому эндотелию может способствовать усилению воспалительного процесса и утолщению стенок сосудов. По неизвестным на данный момент причинам наибольшая продукция MLX наблюдается в тканях аортального клапана, поэтому неудивительно, что вызванный мутацией воспалительный процесс затрагивает в первую очередь аорту и близлежащие крупные артерии.

Для проверки своей гипотезы исследователи обработали клетки, продуцирующие мутантный MLX, соединением SBI-477, которое ингибирует транслокацию парного ему MondoA в ядро. После этого все описанные выше эффекты, вызванные MLX-Q139R, проявлялись слабее, что подтвердило ключевую роль этой мутации в развитии TAK. Авторы отмечают, что полученные ими результаты позволяют надеяться на разработку терапевтических препаратов, предотвращающих развитие заболевания.

Источник

Tamura N., et al. //Single-Nucleotide Polymorphism of the MLX Gene Is Associated With Takayasu Arteritis//. Circulation: Genomic and Precision Medicine, 2018; 11 (10) DOI: 10.1161/CIRCGEN.118.002296
Добавить в избранное

Вам будет интересно