Редкая мутация привела к развитию 12 опухолей у одного пациента

Анеуплоидия характерна для раковых опухолей, не до конца понятно, какую роль хромосомная нестабильность играет в опухолеобразовании. Исследователи из Испании и США описали случай женщины, у которой к 36 годам развилось 12 опухолей, пять из них раковые. У нее были обнаружены мутации в обеих копиях гена MAD1L1 (c.196C>T; p.Q66* и c.1882G>T; p.E628*). Мутантные аллели были получены от родителей.

Ген MAD1L1 кодирует белок MAD1 — важный компонент контрольных точек митоза. Потеря Mad1l1 у мышей ведет к их гибели в ходе раннего развития. Женщина же родилась вовремя после нормальной беременности. Однако уже в два года ей диагностировали первую опухоль — эмбриональную рабдомиосаркому.

Анализ мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) показал, что 30–40% клеток несут ненормальное количество хромосом — или слишком большое, или слишком малое. Чаще всего менялось число копий хромосом 21, 12 и 18. В раковых тканях женщины также детектировали потерю и приобретение хромосом.

Чтобы понять эффект мутаций в гене MAD1L1, авторы получили культуру лимфоцитов у пробанда, родителей и контролей. В клетках пробанда отсутствовал полноразмерный белок MAD1; у ее родителей уровень белка был ниже нормы. Неожиданно, клетки женщины пролиферировали нормально после получения сигнала к митозу. Однако был снижен уровень белка BUBR1, а таксол не мог полностью остановить митоз, что приводило к появлению неправильно сформированных ядер.

После этого исследователи проанализировали 33 604 PBMC пробанда, ее родителей и двух контролей. Они показали, что у женщины были повышены уровни экспрессии митохондриальных генов (MT-ATP6, MT-ND4, MT-CO2, MT-CYB), а также генов семейства гуманинов. Как в анеуплоидных клетках, так и в клетках пробанда с нормальной плоидностью были выявлены признаки стресса митохондрий и системного воспаления с повышенным интерфероновым и NFκB- сигналингом. При этом снизилась экспрессия генов, участвующих в синтезе белков (биогенезе рибосом, трансляции и РНК-процессировании).

Авторы определили наличие или отсутствие анеуплоидий в единичных клетках. В разных типах клеток происходили различные хромосомные изменения. В клетках-предшественниках реже всего встречались анеуплоидии, а в промежуточных B-клетках — намного чаще (в 67,9%). Обычно обнаруживались лишние хромосомы 18 и 12. В менее, чем 5% случаев было детектировано более двух потерь или приобретений хромосом.

В γδ T-клетках чаще происходило приобретение хромосомы 18, а в промежуточных B-клетках — хромосом 12 и 21. У пробанда этих клеток было больше нормы, что говорит о возможной клональной экспансии анеуплоидных клеток.

Таким образом, мутации в гене MAD1L1 — причина мозаичной анеуплоидии с системным воспалением и повышенной склонностью к опухолеобразованию. Однако, несмотря на присутствие таких серьезных нарушений, женщина всегда хорошо отвечала на терапию рака, и у нее не возникало новых опухолей с 2014 года. Авторы предполагают, что в этой ей помогает ее иммунная система — она замечает и устраняет раковые клетки. «Постоянная выработка измененных клеток дала начало хроническому защитному ответу против этих клеток, и это помогает уничтожать опухоли», — комментирует Маркос Малумбрес, глава группы в Испанском национальном центре исследования рака и соавтор работы.

Мутации p53 в опухолевых клетках приводят к анеуплоидии