Редкий вид рака почки связан с мутациями NOTCH1

Ренинома — одна из самых редких разновидностей рака почки. Она представляет собой неопластическое разрастание юкстагломерулярных (гранулярных) клеток почки, в которых синтезируется ренин, участвующий в регуляции кровяного давления. Как правило, рениномы диагностируются у людей с трудноизлечимой гипертонией. В журнале Nature Communications опубликовали исследование механизмов развития этой редкой опухоли. Авторы работы установили, что у пациентов с рениномой значительно повышена экспрессия гена NOTCH1, кодирующего трансмембранный рецепторный белок, входящий в состав сигнального пути Notch. Этот сигнальный путь участвует в эмбриогенезе, а его нарушения приводят к различным заболеваниям, в том числе онкологическим.

В первую очередь ученые исследовали образцы ренином, взятые у двух пациентов. В первом случае был получен образец локализованной рениномы у ребенка, а во втором случае — взятый из легкого образец метастатической рениномы, полученный от молодого взрослого. Результаты полногеномного секвенирования ренином сравнивали с данными, полученными при анализе образцов крови и здоровых тканей почек.

У обоих пациентов исследователи обнаружили делецию на хромосоме 9, а в случае метастатической рениномы также инверсию внутри гена NOTCH1 между 27 и 28 интронами. В обоих случаях ген NOTCH1 оказался усечен в регуляторной области внеклеточного домена. В результате такой перестройки и удаления регуляторной области, происходит высвобождение внутриклеточного домена NOTCH1, который активирует сигнальный каскад Notch. В случае с локализованной рениномой почки сохраняется трансмембранный домен, на который можно воздействовать ингибиторами γ-секретазы, предотвращающими расщепление внутриклеточного домена.

Также анализ выявил делеции в гене, кодирующем белок анкиринового повтора, регулируемый NOTCH (NRARP). В случае локализованной рениномы делеция затрагивала промотор гена NRARP, а при метастатической рениноме делецией был охвачен весь ген. NRARP служит негативным регулятором передачи сигналов NOTCH1. Таким образом, выявленные мутации приводили к активации гена NOTCH1.

Секвенирование РНК клеток рениномы показало резкий избыток мРНК, кодирующей внутриклеточный домен NOTCH1, а иммунофлуоресцентный анализ подтвердил оверэкспрессию этого домена, а также ренина, в клетках рениномы. Также ученые выяснили, что оверэкспрессия ренина в клетках рениномы была связана не только с увеличением числа клеток, синтезирующих ренин, но и с гиперактивацией гена, кодирующего ренин, в каждой отдельной клетке. Гиперэкспрессии NRARP в клетках рениномы не наблюдалось, однако была повышена экспрессия HEYL, HEY1, HEY2, HES1 и HES5 — канонических эффекторных молекул NOTCH1.

Авторы дополнительно изучили ранее опубликованные данные секвенирования четырех образцов ренином. Среди общих дифференциально экспрессируемых генов были мишени передачи сигналов Notch, сам NOTCH1 и NRARP. Таким образом, избыточная активация пути Notch оказалась общей особенностью всех изученных образцов ренином.

Кроме того, исследователи сравнили экспрессию NOTCH1 в рениноме, врожденной мезобластной нефроме, опухоли Вильмса, почечно-клеточном раке и здоровых почках. Уровень NOTCH1 был значительно выше в образцах рениномы, чем в других видах рака, поражающих почки, и здоровых почках.

Исследование показало, что общие молекулярные изменения, характерные для рениномы, затрагивают сигнальный путь Notch. Полученные данные демонстрируют изменения рецептора NOTCH1, которые могут стать потенциальными терапевтическими мишенями при рениноме.

Генетические варианты и макросомия обуславливают рак почки у детей