Регулятор Myc управляет плоидностью клеток плаценты

У плаценты есть несколько важных функций, таких как транспорт питательных веществ, выработка гормонов и гематопоез, защита плода от иммунного ответа матери. Нарушения в работе плаценты, вызванные генетическими причинами или факторами окружающей среды, могут вызвать задержку роста плода, преждевременные роды или даже гибель плода. Несмотря на важную роль этого органа, плацента относительно плохо изучена. Для ее клеток характерны большие размеры, но не до конца понятно, как обстоят дела с их плоидностью. В новой работе американские исследователи изучили плаценту мыши, показали, что многие клетки являются полиплоидными, а Myc — критически важный регулятор плоидности.

Мышиная плацента состоит из нескольких типов клеток. О полиплоидности одних уже было известно, плоидность других впервые описали авторы. Для установления плоидности использовали DNA-FISH с пробой на ген 5S рРНК. Интересно, что полиплоидными оказались даже клетки, ведущие свое происхождение из материнского эндометрия.

После этого авторы секвенировали РНК единичных клеток. Исключив клетки, эксперссировавшие гемоглобин a и b, они получили 28 кластеров. Среди них идентифицировали 23 типа клеток как плацентарного происхождения, так и относящиеся к клеткам крови. При сравнении оказалось, что в полиплоидных клетках подавлены многие сигнальные пути, ассоциированные с воспалением (IFNG, TNF, интерферон α, IRF7, NFκB, STAT1, IL1B и т. д.). Авторы предположили, что это помогает плаценте и плоду сосуществовать с иммунной системой матери.

При поиске драйверов полиплоидности плацентарных клеток исследователи идентифицировали три регулятора — Rictor, Larp1 и Myc. Для каждого из них был характерен свой паттерн экспрессии во всех этих клетках. Ранние исследования показали важную роль Myc в развитии плаценты и в плоидности. Авторы решили охарактеризовать роль Myc в регуляции плоидности клеток плаценты.

Высокий уровень экспрессии Myc был обнаружен во многих клетках плаценты. Ранее уже было показано, что аномалии развития, проявляющиеся при нокауте Myc, в большинстве своем связаны с нарушением работы плаценты. В новой работе эмбрионы с нокаутом Myc наблюдались в 7% случаев (вместо ожидаемых 25%). В 8% случаев эмбрионы были слишком маленькие для генотипирования. Анализ клеток плаценты показал, что в отсутствие Myc плоидность некоторых типов клеток понизилась.

Myc кодирует транскрипционный регулятор, который работает с РНК-полимеразой II. Он мог бы управлять плоидностью, поддерживая программу генной экспрессии, которая позволяет пройти дополнительным раундам репликации ДНК. Действительно, данные по экспрессии, полученные для клеток плаценты, позволяют предположить, что Myc поддерживает экспрессию генов, связанных с репликацией ДНК, и подавляет ту, что связана с воспалением.

В клетках плаценты с нокаутом Myc авторы также обнаружили признаки повреждения ДНК. Это может вызвать старение клеток. Действительно, маркеры старения были обнаружены в нокаутных клетках. Также были обнаружены признаки геномной нестабильности. Опыты с малой молекулой, подавляющей функции Myc, подтвердили, что он защищает клетки плаценты от повреждения ДНК и старения. В конце авторы показали, что Myc регулирует транскрипцию рРНК в клетках плаценты. Они предположили, что выработка большого количесва рРНК необходима для биогенеза рибосом, которые поддерживают репликацию ДНК и удерживает метаболизм на высоком уровне.

Таким образом, авторы получили подтверждения того, что Myc — важный регулятор клеточной плоидности и старения клеток в плаценте. Он управляет биосинтезом нуклетотидов и репликацией генов, а также транскрипцией рРНК. Роль Myc в плоидности клеток сохраняется от плодовых мушек до млекопитающих.

Плацента активно транспортирует витамин D от матери к плоду