Регуляторные T-клетки способствуют восстановлению поврежденных тканей

При получении повреждения иммунные клетки сначала провоцируют провоспалительный ответ, а затем переходят к противовоспалительному и способствующему заживлению. Если воспаление длится слишком долго, заживление нарушается. До настоящего времени в регенеративной медицине использовались различные цитокины, биоматериалы и клетки-предшественники. В новой работе международная группа ученых использовала иммунные клетки с регенеративными свойствами — регуляторные T-клетки (Treg). Ранее была показана их роль в восстановлении и регенерации тканей и органов — мышц, кожи, сердца, центральной нервной системы и легких.

Исследователи работали с тремя видами повреждений у мышей — дефекты костей черепа критических размеров, потеря большого объема мышц и повреждения кожи. У мышей с индуцированной деплецией Treg регенерация была нарушена. Так, восстанавливался меньший объем кости, в мышцах образовывалась фиброзная ткань, а рана на коже не полностью затягивалась.

Раненным мышам дикого типа давали Treg локально. Без лечения их повреждения не восстановились бы. Клетки вводили с фибриновым гидрогелем, который затвердевал в ране. Такой гидрогель биосовместим; его часто используют для доставки клеток. Действительно, дополнительные Treg улучшали заживление тканей — костей, мышц и кожи. CD4+ T-клетки такого эффекта не давали.

Авторы пометили Treg и добавили к ране. Через день сохранялось около 30% клеток, их количество постепенно падало, но к пятому дню они еще выявлялись. В окружающих лимфоузлах и поджелудочной Treg не обнаруживались.

Далее авторы секвенировали РНК Treg до и после контакта с раной. Все они экспрессировали маркеры Treg (Foxp3, Cd25, Ctla4 и Icos). Treg в поврежденных тканях экспрессировали больше генов иммуномодуляции и заживления. Также некоторые гены были характерны только для кожи, мышц или костей. Изменялась экспрессия гена IL10, модулирующего макрофаги, и других противовоспалительных медиаторов (Anxa1, Anxa2, Lgals1, Lgals3), элементов сигнального пути TNFRSF-NF-kB (Tnfrsf9, Nfkbia, Tnfaip3, Pim1), модуляторов передачи сигналов рецептора, связанного с G-белком (Rgs2 и Ramp3). Активировалась экспрессия фактора роста Areg, транскрипционного фактора Fosl2 и хемокинового рецептора Cxcr4.

У экзогенных Treg из повреждений и у Treg из селезенки много общего. У них у всех были активны гены заживления тканей и регенерации. Некоторые эти гены кодировали факторы, которые придавали макрофагам противовоспалительный фенотип (Il10, Anxa1, Fgl2, Lgals1 и Lgals3). Терапевтический эффект Treg зависел от макрофагов, без них Treg не влияли на регенерацию.

Моноциты/макрофаги (Mo/MΦ) из кожи, из мышц и из кости экспрессировали разные гены, чем отличались от Treg. Но общее между ними было, например, противовоспалительные гены и минимизирующие фиброз гены.

Но Treg действовали не только на Mo/MΦ. Они также снижали число нейтрофилов, CD8+ T-клеток, IFN-γ-вырабатывающих T-клеток и естественных киллеров. А это, опять же, влияло на состав и фенотип Mo/MΦ. Интересно, что регенерацию повреждений у мышей активировали не только собственные Treg, но и Treg другой линии мышей и даже человеческие клетки.

Таким образом, локальное введение Treg эффективно способствует заживлению и регенерации костей, кожи и мышц. Treg управляет активностью других иммунных клеток, в частности, Mo/MΦ. Они приобретают противовоспалительный и индуцирующий восстановление тканей фенотип. Источник Treg может быть любым.

Павел Макаревич: Регенерация — свойство организма, а не культуры клеток