Респираторные вирусные инфекции пробуждают «спящие» в легких метастазы

После ремиссии рака молочной железы диссеминированные опухолевые клетки (ДОК) годами и десятилетиями могут оставаться неактивными, прежде чем произойдет рецидив. Чаще всего ДОК встречаются в легких, костях и печени. На то, будут ли ДОК активны или нет, влияют как внутренние клеточные факторы, так и микроокружение. Подтолкнуть к развитию метастаз может, например, воспаление. Исследователи из США и Великобритании показали, что к активации ДОК могут привести респираторные вирусные инфекции.

Респираторные вирусные инфекции часто сопровождаются ростом уровней воспалительных цитокинов в легких, таких как интерлейкин 6 (IL-6) и интерфероны, а также увеличением количества иммунных клеток, включая нейтрофилы, макрофаги и T-лимфоциты. Связь воспалительных механизмов с метастазированием ранее была показана. А рост числа смертей от рака в течение двух лет после пандемии COVID-19, который не могли объяснить задержки в скрининге и лечении, заставил авторов задуматься, могли ли легочные вирусные инфекции запустить пролиферацию неактивных ДОК в легких.

Чтобы проверить это предположение, исследователи использовали мышиную модель MMTV-ErbB2/Neu/Her2, на которой часто изучают ДОК. Клетки первичной опухоли распространяются по организму этих мышей в возрасте 10–14 недель, где остаются неактивными до года, после чего развиваются в метастазы.

Мышей MMTV-ErbB2/Neu/Her2 и дикого типа заражали сублетальной дозой вируса гриппа A, в результате животные теряли в весе, но через 11–12 дней выздоравливали. У всех мышей был схожий воспалительный фенотип. До инфекции у мышей MMTV-ErbB2/Neu/Her2 в легких наблюдали изолированные ДОК или небольшие кластеры клеток (менее 10 клеток). Но через 3–15 дней после инфекции опухолевая нагрузка выросла в 100–1000 раз, она оставалась повышенной через 28, 60 дней и 9 месяцев после инфекции. То же было показано на других мышиных моделях с ДОК.

Уже через три дня после инфекции (с пиком через девять дней) повышалось число ДОК, экспрессирующих Ki67. Их число оставалось повышенным спустя 60 дней. Также инфекция приводила к потере мезенхимальных маркеров и эпителиальному сдвигу, при этом формировался гибридный фенотип, способствующий пробуждению неактивных клеток.

Анализ транскриптома подтвердил активацию воспалительных сигнальных путей в ДОК, экспрессию генов коллагенов и коллаген-кросслинкеров, а также генов, вовлеченных в ангиогенез. Присутствие коллагена 1 и кросслинкеров ранее уже связывали с «пробуждением» ДОК.

Известно, что IL-6 и IL-1 ассоциированы с раком и метастазированием. При респираторных вирусных инфекциях вырабатывается много IL-6, а его сигнальный путь активируется в ДОК. У не переболевших мышей MMTV-ErbB2/Neu/Her2 без IL-6 метастазы развиваются, как и у мышей с IL-6. Но после инфекции число ДОК в их легких значительно не повышалось, клетки оставались в неактивном состоянии. Дальнейшие опыты подтвердили, что IL-6 необходим для «пробуждения» и начала пролиферации ДОК, но после этого к процессу подключаются CD4+ T-клетки, которые поддерживают ДОК в активном виде.

Авторы показали, что соотношение клеток памяти и эффекторных клеток (как CD4+, так и CD8+) растет у инфицированных мышей MMTV-ErbB2/Neu/Her2 по сравнению с мышами дикого типа. Эти и другие данные говорят о подавлении эффекторной функции Т-клеток, опосредованном ДОК.

В опытах с адаптированным к мышиному рецептору SARS-CoV-2 (MA10) авторы показали, что этот вирус тоже «пробуждает» ДОК, для этого также требуется IL-6.

Исследователи использовали базу UK Biobank, чтобы посмотреть, ассоциирована ли коронавирусная инфекция со смертностью среди людей, переживших рак. Среди 4837 участников, рак которым диагностировали до января 2015 года (считалось, что у них была ремиссия), 413 человек умерли (298 среди переболевших COVID-19 и 115 среди не переболевших) к 31 декабря 2022. Авторы исключили смерти от коронавиросной инфекции и получили отношение шансов (OR) 2,56. Риск смерти только от рака был почти в два раза выше среди перенесших COVID-19 людей (OR 1,85). Но если уменьшить рассматриваемый период, риск возрастает. Вероятно, риск смерти выше всего в первые несколько месяцев после коронавирусной инфекции.

Авторы проанализировали данные 36 845 пациенток с РМЖ из базы Flatiron Health. COVID-19 повышал риск прогрессирования метастазов в легкие (отношение рисков (HR) 1,41), но результат не был статистически значимым.

Таким образом, респираторные вирусные инфекции могут повышать риск рецидива рака. Авторы подчеркивают необходимость разработки клинических стратегий для снижения повышенного риска «активизации» метастазов, связанного с SARS-CoV2 и другими респираторными вирусными инфекциями.

Неврологические симптомы при COVID-19 связаны с активностью иммунитета