Рецептор HVEM спасает T-лимфоциты тонкого кишечника от апоптоза
Клетки кишечного эпителия поддерживают численность внутриэпителиальных лимфоцитов и активируют иммунный ответ в случае появления патогена. Одним из регуляторов этих процессов служит рецептор HVEM, который экспрессируется на поверхности эпителиальных клеток.
Credit: LJI Microscopy Core | Пресс-релиз
Внутриэпителиальные лимфоциты кишечника — одна из самых многочисленных популяций лимфоцитов нашего тела. Большую часть популяции составляют T-клетки (intraepithelial T cells, IET). Считается, что именно эти клетки играют исключительную роль в заживлении повреждений и выстраивании барьера между организмом и патогенами. Однако до сих пор остается загадкой, какие сигналы поддерживают их в норме и защищают от уничтожения.
Группа ученых из США предположила, что в этом процессе участвует рецептор HVEM. Ранее было показано, что потеря этого мембранного белка эпителиальными клетками тонкого кишечника связана с ослабление защиты против кишечных инфекций.
Сначала исследователи проанализировали функции HVEM в иммунной системе мышей. У животных с нокаутом Hvem количество лимфоцитов, в том числе в локальной популяции тонкого кишечника, резко снижалось. Селективное отключение Hvem в эпителии тонкого кишечника приводило исключительно к уменьшению популяции IET. Другие клетки, например, лимфоциты толстого кишечника, не были затронуты.
Ученые предположили, что уменьшение популяции IET при дефиците HVEM происходит либо из-за нарушения домовства иммунных клеток кишечника, либо из-за снижения пролиферативной активности. Однако ни одна из предложенных теорий не подтвердилась в экспериментах. Например, исчезновение HVEM не влияло на экспрессию Е-кадгерина и интегринов, необходимых для миграции T-клеток в кишечник, в IET, а доля пролиферирующих клеток среди IET была примерно одинаковой у нокаутных и контрольных мышей. При этом количество окрашенных клеток у мышей без HVEM сокращалось намного быстрее, что говорит о нарушении их выживаемости.
Исследователи предположили, что HVEM влиет на гомеостаз иммунных клеток через ингибирование апоптоза. Они сверхэкспрессировали в Т-клетках мышей антиапоптотическую молекулу Bcl-xL. Это нормализовало количество лимфоцитов независимо от нокаута HVEM.
На следующем этапе ученые проверили, какие изменения происходят в эпителиальных клетках при отключении Hvem. Согласно результатам РНК-секвенирования, в эпителиальных клетках без HVEM снижается экспрессия белков внеклеточного матрикса. Исследователи предположили, что компоненты матрикса участвуют в поддержании жизнеспособности Т-клеток. Это подтвердилось in vitro — при культивировании на коллагеновых подложках смертность IET снижалась. Ключевую роль в регуляции жизнеспособности клеток выполнял коллаген IV, который связывался с клеточным интегрином бета-1. Дальнейшие эксперименты показали, что отсутствие этого интегрина специфично снижало выживаемость Т-клеток в тонком кишечнике мышей.
Наконец, ученые выяснили, какая молекула активирует рецептор HVEM in vivo и способствует постоянному ингибированию апоптоза в иммунных клетках. Ею оказался белок LIGHT, который экспрессируется на активных Т-клетках. Отключение экспрессии этого белка приводило к повышенной смертности среди IET.
Также исследователи обнаружили, что эпителиальные клетки кишечника тоже принимают участие в иммунном ответе. Активация HVEM приводит к синтезу молекул, необходимых для миграции клеток. После отключения гена Hvem покрытие ворсинок кишечника мигрирующими лимфоцитами значительно снижается. Кроме этого HVEM обеспечивает нормальный иммунный ответ на патогены. Это подтвердилось в экспериментах с мышами, зараженными бактериальной инфекцией.
Таким образом, ученые построили следующую модель работы HVEM. В норме HVEM эпителиальных клеток тонкого кишечника взаимодействует с белком LIGHT, который экспрессируется на поверхности активированных Т-клеток. После этого запускается синтез компонентов внеклеточного матрикса. Один из них, коллаген IV, образует комплекс с интегринами на поверхности IET и препятствует апоптозу этих клеток. Эта схема регуляции и поддерживает численность локальной популяции Т-лимфоцитов.
Источник
Goo-Young Seo, et al. Epithelial HVEM maintains intraepithelial T cell survival and contributes to host protection. // Science Immunology. 2022. DOI: 10.1126/sciimmunol.abm6931