Рецепторы ERR могут быть мишенью препаратов для лечения миодистрофий

Сокращение скелетных мышц требует большого количества энергии, которую в основном обеспечивают митохондрии. Однако многие заболевания, от дистрофий до возрастных нарушений, сопровождаются нарушением митохондриального метаболизма. Физические тренировки способны улучшить ситуацию, но из-за тяжелого состояния не все пациенты могут тренироваться. Команда ученых из США обнаружила новую цель для терапии — рецепторы ERR (estrogen-related receptors), ядерные белки, которые по структуре напоминают рецепторы эстрогена, но напрямую не связаны с гормонами и с эстрогеном, по-видимому, не взаимодействуют.

ERR регулируют работу генов, участвующих в энергетическом обмене. Для выяснения роли различных изоформ рецепторов ERR ученые создали серию мышиных моделей с нокаутами ERRα, ERRγ, ERRβ — как по отдельности, так и в разных комбинациях. ERRα оказался наиболее активным в мышцах, особенно тех, что используют глюкозу и работают кратковременно — например, при рывковых движениях. Такие волокна называют быстрыми или гликолитическими. Действие ERRγ, напротив, было более заметным в так называемых окислительных (или «медленных») мышцах — тех, что задействуются при длительных умеренных нагрузках и работают преимущественно на жирах, используя кислород.

Удаление обоих рецепторов, ERRα и ERRγ, приводило к резкому снижению активности дыхательной цепи и уменьшению числа митохондрий, что подтвердили электронная микроскопия и 3D-реконструкция. При этом в гликолитических мышцах даже небольшие количества ERRγ могли частично компенсировать отсутствие ERRα, что авторы статьи объяснили функциональной избыточностью последнего в покое. Исследователи предположили, что роль ERRα заключается в быстрой адаптации при нагрузке, и поэтому рецепторы этого типа так широко распространены по сравнению с ERRγ. В окислительных (медленных) мышцах оба рецептора работали согласованно: каждый из них мог компенсировать потерю другого, но при отсутствии обоих митохондриальная функция резко ухудшалась.

Для выяснения генетической основы этих процессов авторы использовали транскриптомный анализ (RNA-seq) и метод CUT&TAG-seq, позволяющий определить, к каким участкам ДНК напрямую прикрепляются интересующие белки. Транскриптомный анализ показал, что ERRα и ERRγ влияют на один и тот же набор митохондриальных генов, например, на гены цепи переноса электронов, цикла Кребса, окисления жирных кислот. Они действовали по отдельности либо в паре, как димеры, усиливая экспрессию генов энергетического метаболизма.

Чтобы проверить, как эти рецепторы влияют на адаптацию к нагрузке, ученые использовали нокаутных животных. Мыши с дефицитом ERRγ сохраняли способность увеличивать выносливость после четырех недель упражнений: они начинали дольше и активнее бегать. У животных без ERRα такие адаптивные изменения практически не наблюдались. При введении в мышцы белка PGC1α, который обычно стимулирует митохондриальный метаболизм и увеличение числа митохондрий, улучшение выносливости наблюдалось только у животных с функционирующим ERRα. При этом нокаут ERRγ не мешал работе PGC1α, а сам ERRγ, в отличие от ERRα, мог способствовать митохондриальной активности даже в отсутствие PGC1α. Это говорит о том, что ERRγ самостоятельно активирует гены митохондриального обмена.

Таким образом, ERRα и ERRγ могут быть мишенями фармакологического воздействия на митохондриальный метаболизм. «Наша лаборатория открыла рецепторы, подобные рецепторам эстрогена, в 1988 году и была одной из первых, кто признал их роль в энергетическом обмене веществ, — говорит руководитель работы Рональд Эванс, заведующий лаборатории экспрессии генов в Институте Солка. — Теперь мы узнали, что эстрогеновые рецепторы являются незаменимыми драйверами митохондриального роста и активности в наших мышцах. Это делает их действительно многообещающей мишенью для лечения мышечной слабости и утомляемости при многих различных заболеваниях, связанных с метаболической дисфункцией».

Опухолевые клетки «отравляют» Т-лимфоциты своими дефектными митохондриями