РНК-терапия наследственной слепоты: частые инъекции не нужны?

Амавроз Лебера —наследственное заболевание, при котором погибают фоторецепторы сетчатки глаза. Оно может привести к слепоте при рождении или в раннем детстве. Наиболее частая причина амавроза Лебера — мутации в гене CEP290 (Centrosomal protein 290). Сейчас проходит клинические испытания препарат под названием сепофарсен (QR-110) — антисмысловой РНК-олигонуклеотид, который связывается с мРНК этого гена и возвращает к норме сплайсинг, нарушенный мутацией. Международные клинические испытания спонсированы нидерландской компанией ProQR Therapeutics. Фаза 1-2 проходила в том числе в США, в Институте офтальмологии Шайе при Медицинской школе Перельмана в университете Пенсильвании. Авторы исследования описали необычный случай: эффект однократного введения сепофарсена.

В данном исследовании принимали участие пациенты с патологией фоторецепторов, вызванных мутацией в интроне гена CEP290 (c.2991 + 1655A> G). Мутация приводит к дефекту сплайсинга, при котором между двумя экзонами встраивается псевдоэкзон со стоп-кодоном. В результате образуется дефектный укороченный белок либо мРНК деградирует. Из-за нехватки нормального белка образуются нефункциональные фоторецепторы. Большинство пациентов теряет все палочки, но у них сохраняется участок с функциональными колбочками, что дает возможности для терапии.

По протоколу клинического исследования предполагалось вводить препарат в стекловидное тело глаза каждые три месяца. У десяти пациентов такая схема оказалась эффективной. Одиннадцатый пациент в возрасте 14 лет получил одну инъекцию препарата в один глаз (тот, который видел хуже). После этого он почувствовал улучшение и отказался от дальнейших инъекций, поскольку опасался возможных побочных эффектов (например, катаракты). За ним продолжали наблюдать в течение 15 месяцев, и это позволило определить продолжительность действия единичной дозы препарата.

Во время наблюдения исследовались структура сетчатки, острота зрения при ярком свете и в затемненном помещении, зрачковый световой рефлекс, контроль движения и фиксации глаза. Для глаза, в который сделали инъекцию, были отмечены существенные улучшения по всем параметрам. Улучшения появились уже в первый месяц, достигли пика примерно на третий месяц и сохранялись на протяжении всех 15 месяцев эксперимента. Через четыре месяца увеличился размер поля зрения, пациент сообщил, что ему стало легче читать. В течение 15 месяцев после однократной инъекции у пациента не было клинических признаков изменений сетчатки.

Такая высокая продолжительность действия препарата говорит о возможности скорректировать дозировку сепофарсена для остальных пациентов. Считалось, что основной недостаток терапии амавроза Лебера антисмысловыми нуклеотидами по сравнению с генным редактированием — потребность в частых инъекциях. Авторы отмечают, что продолжительность действия инъекции зависит от естественной скорости деградации белка CEP290 в фоторецепторах. Она может быть различной у разных фоторецепторов, но вполне вероятно, что происходит в течение года илши дольше.

Однако пациент 11 был гомозиготным по мутации c.2991 + 1655A> G, тогда как другие десять пациентов — гетерозиготными, с более тяжелой дезактивирующей мутацией во втором аллеле. До терапии зрение пациента 11 не было лучше, чем у других участников. Тем не менее ученым еще предстоит выяснить, может ли однократная доза вызывать продолжительные улучшения зрительной системы у сложных гетерозиготных пациентов.