Самкам хомячков Роборовского, зараженным омикроном, хуже помогает молнупиравир, чем самцам

Молнупиравир (торговое наименование Лагеврио) — первый пероральный антивирусный препарат, одобренный ВОЗ для борьбы с COVID-19. (Подробнее о его исследованиях на PCR.NEWS.) Поздние результаты клинических испытаний показали снижение частоты госпитализаций только на 30%. Снижение эффективности объяснялось появлением вариантов, вызывающих обеспокоенность (VOC) SARS-CoV-2, таких как альфа, бета, гамма, дельта, омикрон и др. Однако штамм дельта в исследованиях ex vivo (на культивируемых клетках легких), оставался чувствительным к молнупиравиру.

В качестве моделей для доклинических исследований кандидатных препаратов против SARS-CoV-2 используются органоиды эпителия дыхательных путей человека, а также различные животные хорьки, мыши (обычно трансгенные, чувствительные к коронавирусу) и сирийские хомячки Mesocricetus auratus. Клиническая картина каждого вида своя: к примеру, у хорьков она как у молодых людей, с высокой вирусной нагрузкой в верхних дыхательных путях и эффективной воздушно-капельной передачей. Для сирийских хомячков характерно легкое и бессимптомное течение болезни. Чтобы исследовать тяжелые формы заболевания, авторы нового исследования предлагают более подходящую модель — карликовых хомячков, они же хомячки Роборовского (Phodopus roborovsky), у которых при заражении ранними штаммами SARS-CoV-2развивается острая диффузная альвеолярная пневмония.

Ученые протестировали молнупиравир на панели VOC SARS-CoV-2 и раннего изолята WA1 на культивируемых клетках почки африканской зеленой мартышки, органоидах эпителия дыхательных путей человека, самках хорьков, а также самках и самцах хомячков Роборовского. Животные получали перорально молнупиравир или плацебо.

Противовирусная активность молнупиравира против всех VOC, включая дельта и омикрон, оказалась практически одинаковой в культивируемых клетках и органоидах человека и напоминала результаты предыдущих исследований. Авторы подчеркивают, что пока нет молекулярного обоснования того, почему генетически близкородственные штаммы SARS-CoV-2 должны быть по своей природе менее чувствительными к препарату.

У хорьков при лечении молнупиравиром значительно снижались выделение вируса из верхних дыхательных путей и передача инфекции. Примечательно, что поздние варианты SARS-CoV-2, кроме гаммы, при лечении показали меньший титр вируса, чем ранний изолят WA1, а омикрон вообще не передавался от животных, получавших молнупиравир. Авторы предполагают, что данное наблюдение отражает постепенную адаптацию SARS-CoV-2 к человеку. В результате анализ эффективности лечения на хорьках становится менее показательным.

Течение болезни у хомячков зависело от варианта коронавируса: самая высокая патогенность наблюдалась для вариантов дельта, гамма и омикрон. Однако все карликовые хомячки, получавшие молнупиравир, выжили, демонстрируя снижение вирусной нагрузки в легких от одного (дельта) до четырех (гамма) порядков. В группах, получавших плацебо, примерно 50% животных, инфицированных штаммом гамма и 90% инфицированных дельтой или омикроном, умерли в течение недели.

Неожиданно оказалось, что на эффективность молнупиравира при заражении вариантом омикрон, но не другими вариантами, влиял пол животного. В целом самцы, получавшие препарат, чувствовали себя лучше, нежели самки; снижение вирусной нагрузки в легких самок даже оказалось статистически незначимым по сравнению с животными, получавшими плацебо. Это наблюдение озадачило ученых, поскольку хомячки Роборовского были беспородными и особи, отобранные для исследования, различались по массе, возрасту и прочим параметрам.

Полногеномное секвенирование геномов вирусов, выделенных из хомячков в конце инфекции, не продемонстрировало влияния приобретенных мутаций на эффективность лечения молнупиравиром.

Хотя неясно, в какой степени результаты, полученные на модели хомячков Роборовского, сопоставимы с терапевтической картиной у человека при распространении варианта омикрон, это исследование показывает, что предсказания эффективности лекарств на основе ex vivo моделей является недостаточным. При появлении потенциально опасных новых вариантов коронавируса эффективность существующих препаратов необходимо оценивать на моделях in vivo, подчеркивают авторы.