Семаглутид способствует обновлению жировой ткани

Сахарный диабет 2 типа (СД2) — хроническое нарушение метаболизма, характеризующееся избытком глюкозы в крови и нечувствительностью клеток к инсулину. Факторы риска диабета — ожирение или повышенный индекс массы тела (ИМТ), а также артериальная гипертония и повышенный уровень липидов низкой плотности. В свою очередь, СД2 вызывает множественные осложнения и вносит значительный вклад в рост смертности населения

Одни из самых перспективных сахароснижающих препаратов, назначаемых при СД2, для которых также показано снижающее вес и кардиопротекторное действие, — агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа (GLP-1, или ГПП-1). К препаратам этой группы относятся семаглутид, лираглутид и другие.

Исследователи из НМИЦ кардиологии им Е.И. Чазова, НМИЦ эндокринологии Минздрава России и МГУ им. М.В. Ломоносова выясняли, как влияет терапия семаглутидом на метаболизм пациентов с СД2 и как при этом изменяется состояние стволовых клеток жировой ткани.

В исследовании участвовало восемь пациентов — четыре мужчины и четыре женщины с СД2 и ИМТ более 35 кг/м². У них брали биопсию подкожной жировой клетчатки в начале лечения и после шести месяцев терапии семаглутидом (подкожные инъекции Оземпика раз в неделю с постепенным увеличением дозы до 0,5 мг). Из ткани выделяли стволовые клетки. Их способность к пролиферации проверили с помощью МТТ-теста и иммуноцитохимии.

Также авторы работы инициировали дифференциацию стволовых клеток из образцов, взятых в начале и в конце лечения, в адипоциты белого и бежевого жира. Затем оценивали размер жировых капель в адипоцитах, их способность к термогенезу (с помощью окрашивания ERthermAC и конфокальной микроскопии). Чтобы выяснить, изменился ли метаболизм зрелых адипоцитов, измеряли их способность к поглощению глюкозы, меченной изотопами ³H или ¹⁴C.

Как и ожидалось, после полугодовой терапии семаглутидом у пациентов снизились вес, уровень сахара в крови, окружность талии и другие важные показатели Изменение чувствительности к инсулину не было отмечено, возможно, из-за небольшого количества пациентов.

Примечательно, что после терапии у стволовых клеток жира восстановилась способность к пролиферации. Известно, что она нарушается при СД2. В своих более ранних работах авторы статьи выдвигали предположение, что подавленная способность стволовых клеток к пролиферации нарушает процессы обновления адипоцитов и приводит к увеличению в размерах существующих адипоцитов.

Улучшилась способность стволовых клеток дифференцироваться в адипоциты белого и бежевого жира. В клетках бежевого жира после терапии увеличилось количество мелких липидных капель, активировалась экспрессия белков, связанных с термогенезом (продукцией тепла) — иначе говоря, стволовые клетки дифференцировались в адипоциты с более здоровым метаболизмом, способные к теплопродукции за счет липолиза.

Как белые, так и бежевые адипоциты, полученные после терапии, поглощали в два-три раза больше глюкозы (без изменения чувствительности клеток к инсулину). Белые адипоциты использовали глюкозу для активного синтеза АТФ в митохондриях, тогда как бежевые адипоциты — для термогенеза.

Таким образом, полугодовая терапия семаглутидом способствует не только похудению и снижает уровень глюкозы, но и «оздоровлению» жировой ткани. Возможно, именно восстановление функций стволовых клеток жировой ткани задействовано в снижении веса. Однако стоит иметь в виду, что наблюдаемый эффект может быть системным, связанным с потерей веса, а не с прямым действием препарата на стволовые клетки, отмечают авторы.

На вопросы PCR.NEWS отвечает первый автор работы, к.б.н. Юрий Стафеев, старший научный сотрудник лаборатории ангиогенеза ФГБУ НМИЦ кардиологии им. Е.И. Чазова.

Сейчас много говорят о том, что агонисты рецепторов ГПП-1 не просто снижают вес и уровень глюкозы, а нормализуют метаболизм в целом, оказывают «оздоровительное» действие. Вы согласны с этим мнением?

В целом скорее согласен, чем нет. Метаболизм в целом — очень обширное понятие, но тот факт, что агонисты рецепторов ГПП-1 обладают выраженным кардиопротекторным действием по данным разных работ — с этим невозможно спорить, ССЗ одна из главных проблем пациентов с ожирением. Поэтому я согласен с тем, что благодаря своему сахароснижающему и кардиопротекторному действиям агонисты рецепторов ГПП-1 оказывают широкий спектр «оздоравливающих» воздействий.

Чем в целом отличаются «здоровая» и «патологическая» жировая ткань? Что происходит, когда при нарушении обновления адипоцитов существующие адипоциты увеличиваются в размере?

Сразу оговорюсь, речь о концепции здоровой и патологической жировой ткани, которой придерживаемся я, моя группа и еще ряд исследователей. При нормальном обновлении стволовых клеток жировой ткани постоянно образуются новые адипоциты, в которые откладывается избыток калорий в физиологическом виде, в жировые капли небольших размеров. Это обеспечивает нормальное состояние имеющихся адипоцитов, несмотря на рост их числа. Масса тела растет, масса жировой ткани растет, но это не сопровождается патологическими изменениями — это гиперпластический тип ожирения, нередко его относят к «метаболически здоровому» ожирению. Если обновление стволовых клеток жировой ткани нарушается — новые адипоциты не образуются, избыточные калории откладываются в имеющиеся адипоциты, они «распухают», становятся гипертрофированными, что вызывает стресс эндоплазматического ретикулума, гипоксию и, как следствие, воспалительный процесс, ведущий к развитию инсулинорезистентности.

Согласно нашим данным, агонист рецепторов ГПП-1 существенно оздоровляет пул стволовых клеток жировой ткани у пациентов с СД2, приводя их к нормальному состоянию. Другими исследователями и нами в том числе были показаны нарушения состояния стволовых клеток жировой ткани при СД2, однако можно ли обратить эти нарушения, было неизвестно. Данное исследование показало, что можно если не полностью восстановить свойства пула стволовых клеток, то существенно их улучшить.

В методической части статьи уточняется, что «biopsy was performed in the area of subdermal injections of GLP-1 RA» — это важно, что биопсия бралась из той же области, куда делали инъекции?

Это интересный вопрос! С одной стороны — у нас выходила статья о непосредственном действии агонистов рецептора ГПП-1 на адипоциты, там были позитивные сдвиги в сторону термогенного фенотипа адипоцитов. То есть прямой эффект на адипоциты и стволовые клетки жира в месте укола возможен. С другой стороны — возможно, наблюдаемый эффект связан с системным действием семаглутида и ответом на него какой-то другой ткани, которая уже опосредует улучшение свойств пула стволовых клеток жира. Установить это достоверно на пациентах невозможно, необходимы выключения генов, блокирования сигнальных путей и так далее, что возможно только в экспериментальных животных моделях. Но, из интересного — это первый в мире «эксперимент» с семаглутидом на клетках в человеке непосредственно — клеточные линии не обрабатывались семаглутидом in vitro, а брались из ткани пациента до и после терапии.

Работа поддержана грантом РНФ 22-15-00365.