Семейная болезнь Альцгеймера закладывается в эмбриогенезе

Болезнь Альцгеймера — самое распространенное нейродегенеративное заболевание, которое приводит к деменции у пожилых людей. Как правило, ее диагностируют на поздних стадиях, что ограничивает возможности раннего терапевтического вмешательства. Опубликованная в Stem Cell Reports работа демонстрирует, что механизм патогенеза может закладываться на эмбриональной стадии развития нервной системы.

Мутации в гене PSEN1 обуславливают большинство случаев семейной, то есть наследственной, формы БА, вызывая ранние патологические изменения. К настоящему моменту идентифицировано порядка 300 мутаций PSEN1, ассоциированных с семейной формой БА. PSEN1 входит в комплекс γ-секретазы — фермента, который отвечает за расщепление белка-предшественника амилоида. В ходе развития нервной системы γ-секретаза также расщепляет рецептор Notch, определяющий дифференцировку клеток. Notch регулирует количество нейрональных предшественников и зрелых нейронов в развивающемся мозге — это критически важно для правильного развития нервной системы. Мутации PSEN1 могут нарушать сигналинг Notch задолго до появления симптомов БА, причем при разных мутациях заболевание может развиваться по разным механизмам.  

Поздние стадии БА исследуют на моделях грызунов, а для изучения процессов нейрогенеза и характеризации более ранних этапов болезни используют кортикальные сфероиды. Эти структуры, полученные из плюрипотентных стволовых клеток человека, позволяют изучать кору головного мозга в процессе развития. Именно на них было установлено, что гетерозиготная мутация PSEN1 L435F влияет на развитие стволовых клеток человека, увеличивая размер, количество предшественников и уменьшая количество зрелых нейронов в результате повышенной экспрессии гена-мишени Notch во время раннего развития клеток.

На модели человеческих кортикальных сфероидов авторы работы изучили влияние мутаций L435F, M146L или D385A белка PSEN1. Ученые вносили в последовательность PSEN1 точечные мутации при помощи CRISPR-Cas9 и выяснили, что они влияют на морфологию кортикальных сфероидов с течением времени. Все три отдельные точечные мутации увеличивали размеры кортикальных сфероидов по сравнению с контрольными образцами. Замена L435F, кроме того, вызывала отчетливые морфологические изменения на протяжении всей дифференцировки. Она также приводила к росту числа нейронных предшественников, уменьшению количества функциональных нейронов и к усилению передачи сигналов Notch.

Кроме изменений на уровне дифференцировки нейронов, мутация PSEN1 L435F влияет на экспрессию β-амилоида (Aβ) в ходе развития коры головного мозга, происходящего задолго до проявления симптомов у пациента. Авторы исследовали разные формы β-амилоида и показали, что L435F не влияет на количество Aβ40, но значительно повышает уровни Aβ42 и Aβ43, играющих роль в патогенезе БА.

Дальнейшие исследования механизма показали, что на сигналинг Notch при такой мутации PSEN1 влияет именно избыточная активация γ-секретазы. Ингибиторы расщепления Notch уменьшали размеры кортикальных сфероидов, несущих мутацию L435F, и авторы предположили, что ингибирование этого сигнального пути также поможет снизить эффект мутации на дифференцировку нейронов. Эта гипотеза подтвердилась — специфические ингибиторы Notch действительно обращали негативные последствия мутации на формирования сфероидов.

Полученные данные демонстрируют, что замена L435F в последовательности PSEN1 нарушает нормальную дифференцировку нейронов за счет изменения сигналинга Notch на ранней стадии нейрогенеза. Уменьшение количества зрелых нейронов и увеличение объего объема в таком случае могут происходить задолго до проявления каких-либо поведенческих симптомов. Выявленный механизм может стать важной терапевтической мишенью болезни Альцгеймера на ранних стадиях, и основанное на нем лечение будет направлено на причину заболевания, а не его последствия.

Анализ крови выявляет болезнь Альцгеймера на ранней стадии