Симпатические нейроны в сердце подавляют пролиферацию кардиомиоцитов

Нарушение активности симпатических нейронов в сердце связано с повышенными рисками возникновения сердечной недостаточности, аритмии, коронарной недостаточности, гипертензии, синдрома внезапной детской смерти и других состояний. Кроме того, ранее было показано, что большее количество кардиомиоцитов или индукция генов клеточного цикла улучшают восстановление функций сердца после его повреждения. Тем не менее точные механизмы влияния нейронов на развитие кардиомиоцитов остаются неизвестными.

Для изучения этих механизмов группа исследователей из США и Великобритании вывела линию генно-модифицированных мышей, у которых была заблокирована симпатическая иннервация в сердце. У таких мышей сердце было больше, а число кардиомиоцитов — выше.

С помощью GO (Gene Ontology) и GSEAs (Gene Set Enrichment Analysis) авторы показали, что в кардиомиоцитах у генно-модифицированных мышей снижена экспрессия генов Per1/Per2, отвечающих за циркадные ритмы, и увеличена экспрессия генов регуляции S и M фаз клеточного цикла, а также цитокинеза. При этом экспрессия генов регуляции фазы G1 не изменилась.

Гены Per1/Per2 — супрессоры киназы Wee1, которая не позволяет клетке начать митоз. Авторы показали, что уровень экспрессии киназы Wee1 в мутантных мышах значительно снижен, а уровень фосфатазы Cdc25, обладающей противоположным действием, повышен. У мышей с нарушенной симпатической иннервацией сердца и с двойным нокаутом Per1/Per2 облегчен вход в митоз, что приводит к увеличению количества кардиомиоцитов и процента одноядерных клеток среди них, а также к росту размера сердца.

Авторы замечают, что участие генов Per1/Per2 в пролиферации кардиомиоцитов не говорит о вовлечении циркадных ритмов в этот процесс, а скорее означает, что у этих генов есть еще одна функция.

В сердце у мутантных мышей был понижен уровень норэпинефрина, главного нейромедиатора симпатических нейронов. Авторы предположили, что он активирует гены Per1/Per2. Эта гипотеза подтвердилась в опытах in vitro: при обработке неонатальных мышиных кардиомиоцитов норэпинефрином экспрессия генов Per1/Per2 повысилась, а генов митоза — снизилась. При делеции Per1/Per2 норэпинефрин не влиял на гены клеточного цикла, что говорит об их важной роли в подавлении митоза посредством этого нейромедиатора.

Таким образом, исследователи показали, что активность симпатических нейронов сердца препятствует пролиферации кардиомиоцитов во время постэмбрионального развития. Однако нужны дальнейшие исследования для более глубокого понимания механизмов этих процессов.