Скорость прогрессии рассеянного склероза связана с локусом DNM3–PIGC

Рассеянный склероз (MS) диагностирован у более 2,8 миллионов человек по всему миру. Для болезни характерны периоды обострения, а также продолжительная прогрессия, ассоциированная с хроническим повреждением нервной системы. Несмотря на то, что описано более 200 генетических вариантов, связанных с развитием болезни, о генетических предпосылках тяжести ее протекания известно мало. Ученые из Международного Консорциума Генетики Рассеянного Склероза и MultipleMS консорциума описали новый генетический вариант, ассоциированный с тяжестью и скоростью развития MS.

Первичное исследование авторы работы провели на совокупности данных из 21 когорты (всего 12584 пациента). В сумме было проанализировано 7,8 млн аутосомных однонуклеотидных вариантов с частотами минорных аллелей более 0,01. Тяжесть заболевания авторы оценивали с помощью стандартного индекса EDSS, в который затем вносили поправку на возраст. Полученный индекс обозначили как ARMSS (age-related MS severity). Важно, что в исследование вошли преимущественно пациенты старшего возраста (средний возраст 51,7 лет; средняя длительность заболевания 18,7 лет), так как у них можно было однозначно оценить степень развития заболевания. В качестве выборки для валидации использовали данные от 9805 пациентов из 9 когорт.

Коэффициент наследуемости тяжести MS по исследованным вариантам составил 0,13. Затем авторы провели аналогичный анализ по вариантам, специфичным для отдельных тканей, и оказалось, что коэффициент наследуемости был высоким только в тканях ЦНС. При этом вклад в наследственность риска развития MS вносили преимущественно варианты, экспрессирующиеся в тканях лимфатической системы.

Полногеномный поиск ассоциаций выявил 12 генетических вариантов, ассоциированных с баллами по шкале ARMSS. Однако на дополнительной выборке ассоциация была подтверждена только для одного варианта — rs10191329^A в локусе DYSF-ZNF638. Для еще одного варианта — rs149097173^T в локусе DNM3–PIGC — на дополнительной выборке была обнаружена ассоциация с тяжестью MS, которая, однако, не достигала значимости на полногеномном уровне. Примечательно, что ни один из двух вариантов не был расположен близко (3Мб) к описанным ранее вариантам, связанным с риском развития MS. Десять оставшихся вариантов не были подтверждены на дополнительной выборке.

Для оценки того, как обнаруженные варианты влияют на скорость прогрессии заболевания, авторы отобрали из двух использованных выборок пациентов, наблюдавшихся продолжительное время. В такое исследование вошли 8325 пациентов, для которых были доступны данные по трем или более временным точкам. Анализ показал, что у носителей риск-аллеля в локусе DYSF-ZNF638 заболевание прогрессирует быстрее (p = 0,002). В гомозиготном состоянии этот вариант также уменьшал медианное время до необходимости использовать помощь при ходьбе на 3,7 лет. Этот показатель является одним из клинических признаков прогрессии заболевания. Аналогичные ассоциации были обнаружены и для риск-аллеля в локусе DNM3–PIGC, однако на самой грани статистической значимости.

Анализ 4652 образцов тканей, полученных при аутопсии 290 пациентов с рассеянным склерозом, показал, что у носителей риск-аллеля rs10191329^A наблюдается в 1,83 раза больше очагов поражения в стволе мозга и в 1,76 раза больше поражений в коре головного мозга.

Авторы также проанализировали влияние различных негенетических факторов на тяжесть MS. По результатам оказалось, что курение ассоциировано с более тяжелым протеканием болезни, в то время как большее количество лет образования ассоциировано с более легким течением.

Наконец, исследователи проверили влияние ранее идентифицированных генетических вариантов, ассоциированных с риском развития MS, на тяжесть протекания заболевания. После поправки на возраст пациентов (так как более высокий генетический риск часто связан с ранним развитием) была обнаружена крайне слабая ассоциация данных аллелей с тяжестью болезни.

Таким образом, исследование описывает существенный вклад генетики в тяжесть протекания рассеянного склероза и скорость его прогрессии. Полученные данные могут способствовать разработке недостающих в настоящее время терапий долговременных последствий рассеянного склероза.