Соматические мутации в нейронах способствуют болезни Альцгеймера

Соматические мутации накапливаются с возрастом в различных тканях из-за ошибок при репликации ДНК и из-за окислительного стресса. Известно, что соматические мутации приводят к различным заболеваниям мозга от эпилепсии до глиобластомы. Исследователи из Южной Кореи показали роль соматических мутаций также и при болезни Альцгеймера.

Методом глубокого секвенирования они сравнили соматические мутации в посмертно взятых образцах ткани мозга и крови здоровых людей и людей с болезнью Альцгеймера. Авторы обнаружили, что у людей с болезнью Альцгеймера накапливается больше соматических мутаций, связанных с патологическим гиперфосфорилированием тау-белка.

Характерными признаками болезни Альцгеймера являются внутриклеточные агрегаты неправильно свернутого гиперфосфорилированного тау-белка и внеклеточные бета-амилоидные бляшки. В последние годы накапливаются свидетельства того, что неправильно свернутые белки распространяются по всему мозгу и вызывают агрегацию еще большего количества белков, что сближает их по свойствам с прионами.

Только у 41% пациентов возникновение болезни можно объяснить генетической предрасположенностью. Описан массив однонуклеотидных полиморфизмов, вносящих вклад в патогенез болезни: чаще всего, они возникают в генах APP, PSEN1 и PSEN для ранней формы, и в APOE и TREM2 для поздней.

Чтобы учесть вклад соматических мутаций, исследователи секвенировали экзомы мозга здоровых людей и пациентов и обнаружили, что из 268 найденных однонуклеотидных вариаций (SNV) 65,3% могут быть патогенными и вносить вклад в начало болезни Альцгеймера. Эти предполагаемые SNV участвуют в сигнальных путях PI3K-AKT, митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK).

Все эти пути модулируют активность киназы или фосфатазы тау, то есть нарушение их работы может вести к нарушению регуляции фосфорилирования тау-белка. Согласно тау-гипотезе, именно агрегация гиперфосфорилированного тау-белка является решающим звеном в болезни Альцгеймера.

Профессор Йонг Хо Ли и его коллеги в статье утверждают: «Наше исследование дает понимание молекулярно-генетической этиологии болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных расстройств, потенциально связанных с соматическими мутациями в мозге».