Средство от алкоголизма сдерживает прогрессию злокачественной опухоли

Дисульфирам, лекарство от алкоголизма, замедляет рост злокачественных опухолей. Ученые из Японии обнаружили, что дисульфирам ингибирует белок FROUNT, это приводит к подавлению миграции макрофагов, ассоциированных с опухолью и поддерживающих ее рост.

Изображение:

Функции белка FROUNT и противоопухолевое действие дисульфирама (DSF) как ингибитора этого белка.

Credit: Пресс-релиз Токийского университета

Известно, что злокачественная опухоль способна изменять поведение макрофагов, которые вместо того, чтобы участвовать в иммунном ответе на опухоль, начинают изменять микроокружение опухоли, делая его более благоприятным для ее роста. Такие ассоциированные с опухолью макрофаги (tumor associated macrophages, ТАМ) — мишень для антираковой терапии.

Японские исследователи провели скрининг 131 200 веществ и обнаружили, что одно из них, дисульфирам (ингибитор ацетальдегидрогеназы, активное вещество лекарств от алкоголизма) связывается с белком FROUNT. В результате этот белок теряет способность взаимодействовать с хемокинoм CCL2 (белковой молекулой, которую клетки секретируют, чтобы влиять на клеточную миграцию). Известно, что блокада CCR2 ингибирует рост опухоли, по крайней мере, в экспериментах, проведенных на животных.

В предыдущих работах под руководством доктора Юя Терасимы из Токийского университета было показано, что белoк FROUNT взаимодействует с CCL2 и участвует в осуществляемой хемокинами межклеточной коммуникации и регуляции миграции ТАМ в ткани. Дисульфирам и ранее был известен как вещество с противоопухолевой активностью, и теперь стал понятен механизм его действия.

Пациенты с раком легкого, у которых уровень белка FROUNT низкий, после операции по удалению опухоли живут дольше, чем пациенты с высоким уровнем. Поэтому можно предположить, что его ингибирование дисульфирамом увеличит продолжительность жизни у таких больных. Исследователи обнаружили, что особенно много этого белка в клетках CD68+ ТАМ. Рост ксенографтной опухоли, привитой мышам, у которых отсутствовал FROUNT, был сильно замедлен по сравнению с контролем.

В экспериментах на ксенографтной мышиной модели дисульфирам замедлял рост опухоли. Также, терапия дисульфирамом снижала накопление ТАМ в ткани опухоли, подавляла активность ТАМ, в сочетании с анти-PD-1 антителами приводила к увеличению числа цитотоксичных CD8+ T-клеток в опухоли, подавляла рост опухоли и ее метастазирование. Исследователи предполагают, что иммунотерапия (анти-PD-1 антитела) будет более эффективна в сочетании с дисульфирамом.

«Так как макрофаги — "проблема" широкого спектра заболеваний, можно предположить, что ингибиторы белка FROUNT найдут применение при многих заболеваниях», — говорит профессор Терасима, первый автор новой статьи.

Источники

Terashima Y. et al. // Targeting FROUNT with disulfiram suppresses macrophage accumulation and its tumor-promoting properties. // Nature Communications, 2020; DOI:  10.1038/s41467-020-14338-5

Цитата по пресс-релизу

Добавить в избранное

Вам будет интересно