Суточные изменения кишечной микробиоты регулируют ответ организма на стресс

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (HPA ось) играет ключевую роль в стрессовых реакциях и поддержании циркадных ритмов. Центральным регулятором в них выступают глюкокортикоиды, которые вырабатываются в ответ на активацию HPA оси. Пик выброса глюкокортикоидов приходится на время пробуждения, что служит важным синхронизирующим сигналом циркадных ритмов. Сбои циклического характера выработки глюкокортикоидов могут привести к нарушению стрессовых реакций. Тем не менее, механизмы интеграции циркадных и стрессовых сигналов, обеспечивающие адекватный ответ на внешние стимулы, не изучены. Одним из факторов здесь может служить микробиота кишечника, способная влиять на функции мозга и поведение. Ученые из Ирландии опубликовали в журнале Cell Metabolism исследование, посвященное тому, как микробиота кишечника регулирует стрессовые реакции и циркадные ритмы.

Метагеномное секвенирование подтвердило, что состав микробиоты здоровых мышей изменяется в течение суток, и эти изменения особенно ярко выражены среди бактерий рода Lactobacillus, многие из которых часто используются в качестве пробиотиков. Чтобы оценить влияние микробиоты на функционирование HPA оси, использовали мышей с обедненной микробиотой (они получали антибиотики) или без микробиоты (germ-free). У таких животных нарушалась цикличность поступления в кровь основного для них глюкокортикоидного гормона стресса — кортикостерона — и смещался пик его концентрации при переходе от сна к бодрствованию.

Ученые секвенировали РНК клеток супрахиазматического ядра гипоталамуса, которое служит главным генератором циркадных ритмов. У мышей с дефицитом микробиоты нарушалась цикличность экспрессии различных генов. В то же время анализ генной онтологии показал, что дисрегуляция транскрипции генов, связанных с циркадными ритмами, может приводить к изменениям суточной секреции кортикостерона. Похожие нарушения цикличности транскриптома были обнаружены в гиппокампе и миндалине — важных элементах лимбической системы, формирующей поведение и эмоции.

В соответствии с нарушениями суточной экспрессии генов, в гиппокампе и миндалине мышей с обедненной микробиотой изменялись профили метаболитов. Используя мультиомиксный подход и базу данных KEGG, авторы установили, что изменения затрагивают в основном пути метаболизма глутамата. Этот нейромедиатор играет важную роль в ответе на стресс.

Расширенный анализ экспрессии генов выявил, помимо прочего, нарушения цикличности синтеза глюкокортикоидных рецепторов Nr3c1 во всех трех составляющих HPA оси.

Более того, оказалось, что истощение микробиоты приводит к нарушению целостности гематоэнцефалического барьера в гипоталамусе. Об этом свидетельствует изменение экспрессии белков плотных контактов и прямые тесты на проницаемость in vivo. Эксперименты показали, что при гиперактивации HPA оси повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера, в том числе для полученных от микробиома сигналов, что может приводить к изменению стрессовых реакций. Поведенческие тесты подтвердили, что истощение микробиоты изменяет ответные реакции на стресс в зависимости от времени суток. Так, подвергшиеся стрессу мыши сокращали общее время социальных взаимодействий, но этого не наблюдалось у мышей с обедненным микробиомом.

Наконец, эксперименты с трансплантацией микробиоты показали, что суточные колебания ее состава лежат в основе измененной секреции глюкокортикоидов. Состав микробиоты мышей-реципиентов отличался в зависимости от времени суток сбора образцов для трансплантации, а функциональный анализ указал на то, что изменения затрагивали связи «кишечник-метаболизм» и «кишечник-мозг». При этом конкретно Lactobacillus reuteri, вероятно, вносит в изменения наибольший вклад.

Описанные данные свидетельствуют о том, что микробиота кишечника регулирует суточные ритмы кортикостерона, а ее обеднение приводит к специфическим для времени суток нарушениям ответных реакций на стресс. Таким образом, здоровый микробиом важен для формирования адекватных и адаптивных реакций на стрессовые факторы в течение дня.

Жара и влажность стимулируют тревожное поведение у мышей через микробиом кишечника